adipose dan berbeda dengan dislipidemia aterogenik lainnnya seperti hiperkolesterolimia berat yang disebabkan oleh faktor genetic Bay et al,2013.
Gambar 2.10 Adiposopathy dalam keadaan puasa dan kontribusinya terhadap pola lipid biasanya ditemukan pada sindrom metabolic Bay et al,
2013
Gambar 2.11 Hubungan adiposopathy, diabetes mellitus tipe 2, hipertensi, dislipidemia dan aterosklerosis
2.5 Hubungan Leptin, Estrogen dan Profil Lipid pada Obesitas
Leptin terutama dihasilkan oleh adipocytes dan memainkan peran penting dalam mengatur perilaku makan dan homeostasis energi. Sirkulasi leptin melintasi
barier darah - otak dan berikatan reseptor di hipotalamus Friedman , 2002 . Hipotalamus mengandung sejumlah kecil interkoneksi nucleus seperti nukleus
Universitas Sumatera Utara
arkuata, ventromedial nucleus, paraventricular nucleus, area hipotalamus lateral dan dorsomedial nucleus. Mereka mengekspresikan reseptor leptin dan terlibat
dalam regulasi perilaku makan dan pengeluaran energi Simpson et al 2009. Efek katabolik leptin terjadi terutama dalam nucleus arkuata dengan menginduksi
neuron anoxrexigenic POMC dan CART dan menghambat neuron orexigenic NPY dan AgRP mengakibatkan penurunan konsumsi makanan dan peningkatan
pengeluaran energi Simpson et al , 2009. Area utama dari reseptor estrogen ER termasuk daerah yang sama di
mana reseptor leptin LepRs berada. Bahkan reseptor estrogen dan leptin berada dalam neuron dibawah area yang diketahui untuk mengkoordinasikan fungsi
metabolisme dan gonad, seperti nukleus arkuata ARC, ventromedial nucleus hipotalamus
VMH , dan preoptic area POA .Lesi fisik atau kimia di daerah ini menghasilkan hyperphagia dan obesitas , sedangkan ekspresi leptin di daerah ini
mengurangi asupan makanan dan berat badan. Demikian pula, infus estrogen ke dalam VMH, ARC atau nucleus paraventricular PVN mengurangi asupan
makanan dan berat badan Canesi et al,2004 ARC , VMH , dan PVN merupakan pusat anorectic di hipotalamus dalam merespons leptin untuk menekan nafsu
makan Gao Horvath,2008.
Gambar 2.12. Target Umum Estrogen dan Leptin di Nucleus Hypothalamus Gao Horvart, 2008
Universitas Sumatera Utara
Beberapa subset neuron yang terlibat dalam sinyal leptin juga mengekspres
ikan ER α nukleus ventromedial , ER β paraventicular nucleus atau kedua subtipe ER arkuata nukleus. Beberapa penelitian pada hewan yang
dilakukan untuk menjelaskan aksi E2 dalam sistem saraf pusat menunjukkan hasil yang kontroversial. Pemberian E2 dalam nucleus paraventricular dan dalam
nucleus ventromedial telah terbukti mengurangi asupan makanan pada tikus OVX, menunjukkan bahwa kedua subtipe ER mungkin terlibat dalam perilaku makan.
Sebuah studi lebih lanjut pada tikus betina OVX memanfaatkan infus E2 intracerebroventricular
secara tunggal
atau dikombinasikan
dengan oligodeoxynucleotides antisense untuk kedua subtipe ER menyimpulkan bahwa
ER β bertanggung jawab atas tindakan anorectic dari E2 Liang et al , 2002 . Penelitian Weigt 2012 menunjukkan percobaan jangka panjang pada
tikus Winstar yang ditreatmen dengan nutrition induced obese tanpa adanya E2 ataupun ligan ER yang lain memiliki efek yang sangat signifikan dalam asupan
energi. Sebaliknya treatment E2 pada tikus betina ZDF obese yang resistensi leptin menurunkan asupan energi mingguan yang nyata selama periode
eksperimen, efek yang dimediasi melalui ERα. penelitian ini menunjukkan bahwa aktivasi ER
α memiliki potensi untuk melemahkan asupan energi harian. Namun, efek ini hanya menjadi masalah pada individu yang resisten terhadap leptin
Weigt,2012. Penelitian Zhao et al 2012 pada tikus transgenic untuk melihat peran
SH2 tirosin fosfatase dalam kaitannya dengan reseptor leptin dan estrogen dihipothalamus menunjukkan bahwa Shp2ERα berhubungan dengan sinyal leptin
dan estrogen, mengindikasikan sebuah koordinasi regulasi Shp2 pada signaling
Universitas Sumatera Utara
pathway leptin dan estrogen. Pada penelitian ini juga ditemukan efek antiobese Shp2 mutan lebih menonjol pada tikus betina daripada jantan, yang konsisten
dengan phenotipe dimorfisme sex, menunjukkan Shp2 juga berhubungan dengan reseptor estrogen dan meningkatkan stimulasi estrogen Zhao et al,2012.
Gambar 2.13. Model Perpaduan Sinyal Estrogen dan Leptin dalam Regulasi Homeostasis Energi di Hipotalamus Zhao et al,2012
Selain berperan dalam metabolisme dan keseimbangan energi , leptin juga mengatur fungsi reproduksi, yang menunjukkan tumpang tindihnya jalur
downstream pensinyalan hormon leptin dan hormone seks. Hewan pengerat yang kekurangan leptin ob ob atau reseptor leptin dbdb menjadi infertil Zhang et
al,1994; Zhao et al,2012 .Injeksi Leptin mengembalikan kesuburan tikus ob ob Chebab et al,1996.
Universitas Sumatera Utara
Perubahan yang tidak menguntungkan dalam profil lipoprotein dengan hypercholesteremia ditambah dengan HDL rendah, LDL dan VLDL yang tinggi.
Obesitas, diabetes mellitus tipe 2, resistensi insulin dan hilangnya fungsi ovarium pasca - menopause dikaitkan dengan dislipidemia yang merupakan salah satu faktor risiko
penting untuk perkembangan penyakit kardiovaskular Van Beek et al ,1999. Ovariektomi meningkatkan konsentrasi Total Cholesterol TC ,LDL , dan VLDL
independen pada diet yang berbeda dibandingkan dengan hewan yang tidak di ovariektomi. Pengobatan dengan E2 dan ER alpha agonis selektif menyebabkan
penurunan yang signifikan TC dan VLDL dibandingkan dengan tikus yang diovariektomi dan diberi diet t
inggi lemak tanpa treatment E2 dan ER α agonis. Kelompok-kelompok hewan yang sama juga menunjukkan sedikit penurunan LDL , sedangkan kadar HDL
tidak berubah Weigt,2012. Dampak menguntungkan dari E2 pada lipid darah ini sejalan dengan
penelitian lain dan menjelaskan perlindungan kardiovaskular relatif wanita premenopause dibandingkan dengan wanita dan pria setelah menopause Dubey et al , 2005; Ling et al ,
2006. Studi ini menunjukkan bahwa efek positif dari E2 dimediasi melalui ER α. Hepar sebagai jaringan yang paling penting dalam modulasi komposisi lipid darah, sebagian
besar mengekspresikan ER α Matthews dan Gustafsson , 2003 ; Taylor dan Al - Azzawi , 2000.
Efek positif dari E2 pada parameter yang terlibat dalam regulasi metabolisme lemak dimed
iasi melalui ER α dan ER β. Level lipid serum menunjukkan bahwa E2 menginduksi penuruanan TC dan VLDL sebagian besar melalui peran ER alpha
Weigt,2012.
Universitas Sumatera Utara
2.6 Kerangka Konsep Penelitian
