Korelasi Kadar Estradiol dan Kadar Leptin dengan Profil Lipid pada Wanita Obesitas, Overweight dan Berat Badan Normal di Kota Banda Aceh.

(1)

KORELASI KADAR ESTRADIOL DAN KADAR LEPTIN

DENGAN PROFIL LIPID PADA WANITA OBESITAS,

OVERWEIGHT DAN BERAT BADAN NORMAL

DI KOTA BANDA ACEH

TESIS

Oleh

YULIA FITRI

127008005

PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

2015

(2)

Telah Diuji

Pada Tanggal : 20 Januari 2015

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : dr. Gino Tann , Ph.D Anggota : 1. dr. Rusdiana, M.Kes

2. dr. Santy Safril , Sp.PD-KEMD 3. dr. Nelly Elfrida Samosir, Sp.PK

(3)

PERNYATAAN

KORELASI KADAR ESTRADIOL DAN LEPTIN DENGAN PROFIL LIPID PADA WANITA OBESITAS, OVERWEIGHT DAN

BERAT BADAN NORMAL DI KOTA BANDA ACEH

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar Magister Ilmu Biomedik di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Medan, Januari 2015

Yulia Fitri 12700800

(4)

ABSTRAK

KORELASI KADAR ESTRADIOL DAN KADAR LEPTIN DENGAN PROFIL LIPID PADA WANITA OBESITAS, OVERWEIGHT DAN BERAT

BADAN NORMAL DIKOTA BANDA ACEH

Disusun Oleh : Yulia Fitri

Latar Belakang: Prevalensi obesitas pada wanita lebih tinggi dibanding pria. Obesitas berhubungan dengan resistensi hormon leptin yang menyebabkan terjadinya hipertrigliseridemia sebagai gambaran gangguan metabolisme lipid. Hormon Estradiol juga berperan penting dalam metabolisme energy dan pengendalian berat badan. Defisiensi estradiol menyebabkan gangguan metabolisme lipid yang merupakan factor resiko CVD. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui korelasi kadar estradiol dan kadar leptin dengan profil lipid pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal di Kota Banda Aceh. Metode: penelitian : case control terhadap 75 wanita berusia 20-40 tahun yang dibagi menjadi tiga kelompok (obesitas, overweight dan berat badan normal ) dilakukan di Kota Banda Aceh dengan tehnik purposive sampling. Darah sampel diambil pada vena cubiti dan diperiksa kadar estradiol,leptin dan profil lipid. Analisis data dilakukan secara univariat dan bivariat.

Hasil Penelitian : Kadar estradiol kelompok normal lebih tinggi dibandingkan obesitas (P= 0,045), Leptin kelompok obesias lebih tinggi dibanding normal dan overweight (p=0,000), Perbedaan total cholesterol, LDl dan HDL antar kelompok tidak signifikan (P>0,05). Trigliserida kelompok obesitas lebih tinggi dibanding kelompok normal (p=0,007).Estradiol berkorelasi negative dengan kolesterol LDL pada kelompok normal (p= 0,047). Leptin berkorelasi negative dengan HDL (p=0,043) dan berkorelasi positif dengan LDL (p=0,037), tidak ditemukan korelasi yang signifikan antara estradiol dan leptin.

Kesimpulan : Kadar estradiol pada kelompok normal lebih tinggi dibanding kelompok obesitas. Kadar leptin pada kelompok obesitas lebih tinggi dibanding normal, trigliserida pada kelompok obesitas dan overweight lebih tinggi dibandingkan normal. Kadar leptin berkorelasi negative dengan HDL dan berkorelasi positif dengan LDL. Hal ini menunjukkan peran estradiol dan leptin dalam gangguan metabolisme lipid pada wanita obesitas dan overweight.

Kata kunci : Estradiol, leptin, obesitas, overweight, profil lipid, ,wanita premenopause

(5)

ABSTRACT

THE CORRELATION ESTRADIOL AND LEPTIN LEVELS WITH LIPID PROFILE ON OBESE, OVERWEIGHT AND NORMAL WEIGHT

WOMAN IN BANDA ACEH

Background: The prevalence of obesity at woman was higher than man. Obesity related to leptin resistance that causes hipertrigliseridemia that known as an overview of lipid metabolism disorders. Estradiol hormone also played an important role in energy metabolism and weight control. Deficiency of estradiol caused disorder of lipid metabolism that which a risk factor of CVD. The aim of this study was to investigate the correlation between estradiol, leptin levels and lipid profile on woman with obesity, overweight, and normal weight in Banda Aceh, 2014.

Method: This case control study of 75 20-40 years old women who were divided in three groups (obese, overweight, and normal weight) was performed at Banda Aceh. by purposive sampling technique. Blood Sample were taken from cubital vein and examined estradiol leptin and lipid profiles levels. The data was analyzed univariately and bivariately

Result : Estradiol levels of normal group was higher than obese group (P= 0,045). Leptin of obese group was higher than normal and overweight group (p= 0,000). Differences of total cholesterols, LDL and HDL among groups were not significant (P>0,05). Trigliserida of obese group was higher than normal (p=0,007).Estradiol levels negatively correlate with LDL cholesterol at normal group (p= 0,047). Leptin negatively correlate with HDL (p=0,043) and positively correlate with LDL (p=0,037). No significant correlation between estadiol and Leptin.

Conclusion:Estradiol levels at normal group was higher than obese group. Leptin levels at obese group was higher than normal group. Trigliserida at obese and overweight group were higher than normal group. Leptin level is negatively correlate with HDL and positively correlate with LDL. The data shown the role of estradiol and leptin in lipid metabolism disturbance in obesity and overweight women.

Key words: Estradiol, leptin,obesity, overweight, lipid,profile, premenopausal women

(6)

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis sampaikan kepada Allah SWT,yang telah memberi rahmat dan hidayahnya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan menyusun tesis yang berjudul korelasi Kadar Estradiol dan Kadar Leptin dengan Profil Lipid pada Wanita Obesitas, Overweight dan Berat Badan Normal di Kota Banda Aceh. Banyak hambatan dan kendala yang penulis hadapi dalam menyelesaikan penelitian dan penyusunan tesis ini, namun berkat do’a, dukungan, bimbingan, kesabaran dan pengertian dari berbagai pihak akhirnya penulis dapat menyelesaikan tesis ini.

Tesis ini merupakan salah satu syarat untuk menyelesaikan pendidikan untuk mengambil gelar master pada Program Studi Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Tesis ini penulis persembahkan kepada Ayahanda Djaribun Sekedang (Alm) dan Ibunda Darmaini Hasan yang telah membesarkan,mengasuh ,mendidik , memberikan dukungan moril dan materil serta setia mendoakan penulis. Kepada suami tercinta Hidayat yang senantiasa memberikan dukungan moril dan materil, motivasi , kepercayaan beserta Ananda Dhiyaul Akbar dan Rahadatul Aisha yang senantiasa mendoakan penulis untuk dapat menyelesaikan pendidikan di Magister Biomedik ini. Terima kasih atas pengorbanan, kepercayaan dan dukungan selama ini.

(7)

Dengan penuh ketulusan, pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada :

1. Dr. Yahwardiah Siregar, PHD Ketua Program Studi Magister Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara beserta seluruh dosen dan pegawai Program Studi Magister Biomedik yang telah membantu penulis dalam masa pendidikan.

2. Dr. Gino Tann,PhD dan dr. Rusdiana, M. Kes selaku pembimbing tesis yang telah meluangkan waktunya dan selalu sabar dalam memberikan bimbingan dan arahan hingga terselesaikan tesis ini.

3. dr. Santi Safril, SpPD-KEMD dan dr. Nelly Elfrida Samosir , SpPK selaku pembanding yang telah memberi saran, kritikan dan masukan untuk kesempurnaan tesis ini.

4. Seluruh laboran dan staf Laboratorium Klinik RSUD Meuraxa Kota Banda Aceh dan Spektrum International Medan atas bantuan yang diberikan selama melakukan penelitian.

5. Teman-teman seangkatan mahasiswa Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Penulis menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari kesempurnaan, karena itu penulis dengan senang hati menerima kritikan dan saran demi sempurnanya tesis ini. Semoga tesis ini bermanfaat bagi kita semua.

Medan, Januari 2015

(8)

CURICULUM VITAE

Nama : Yulia Fitri

Jenis kelamin : Perempuan

Tempat /Tanggal Lahir : Banda Aceh, 1 Juli 1883

Agama : Islam

Alamat : Jln. Tandi Lr. Toke Haji No.2 Neusu Aceh, Banda Aceh

No. Hp : 085260275807

Pekerjaan : Staf Pengajar Jurusan Kebidanan Poltekkes Aceh

Identitas Keluarga

Ayah : Djaribun Sekedang Spd

Ibu : Darmaini Hs Spd

Suami : dr. Hidayat

Anak : 1. Dhiyaul Akbar

2. Rahadatul Aisha

Riwayat Pendidikan

Tahun 1990-1996 : SDN 56 Kota Banda Aceh Tahun 1996-1998 : SLTPN 10 Kota Banda Aceh Tahun 1998-2001 : SPK Depkes RI Banda Aceh Tahun 2001-2004 : DIII Kebidanan Poltekkes Aceh Tahun 2008-2009 : DIV Bidan Pendidik Poltekkes Aceh

Tahun 2012- Januari 2015 : Program Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

(9)

DAFTAR ISI

Halaman

ABSTRAK ... i

KATA PENGANTAR ... iii

CURRICULUM VITAE ... v

DAFTAR ISI ... vi

DAFTAR TABEL... viii

DAFTAR GAMBAR ... ix

DAFTAR LAMPIRAN ... xi

DAFTAR SINGKATAN ... xii

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Perumusan Masalah ... 1.3 Tujuan Penelitian ... 6

1.4 Manfaat Penelitian ... 8

1.5 Hipotesa Penelitian ... 8

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 10

2.1 Obesitas ... 10

2.2 Leptin ... 15

2.3 Estrogen ... 24

2.4 Profil Lipid ... 30

2.5 Hubungan Leptin, Estrogen dan Profil Lipid pada Obesitas .. 37

2.6 Kerangka Konsep Penelitian ... 42

BAB III METODOLOGI PENELITIAN ... 43

3.1 Jenis Penelitian ... 43

3.2 Defenisi Operasional ... 43

3.3 Variabel Penelitian ... 45

3.3 Tempat dan waktu penelitian ... 45

3.5 Populasi dan sampel penelitian ... 45

3.6 Metode Pengumpulan data ... 47

3.7 Kerangka Kerja ... 48

3.8 Prosedur Penelitian ... 48

3.9 Analisis data ... 71

3.10 Jadwal Penelitian ... 72

BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ... 73

(10)

4.1.1 Karakteristik Umum Sampel Penelitian ... 73

4.1.2 Analisis Deskriptif ... 73

4.1.3 Analisis Bivariat ... 77

4.1.4 Analisis Korelatif ... 85

4.2 Pembahasan ... 87

4.2.1 Gambaran Umum IMT, Lingkar pinggang dan Lemak Sub Cutan ... 87

4.2.2 Analisis deskriptif Kadar Estradiol, Leptin dan Profil Lipid ... 55

4.2.3 Perbedaan Kadar Estradiol ... 90

4.2.4 Perbedaan Kadar Leptin ... 92

4.2.5 Perbedaan Profil Lipid ... 95

4.2.6 Korelasi Estradiol dan Profil Lipid ... 99

4.2.7 Korelasi Kadar Leptin dan Profil Lipid ... 100

4.2.8 Korelasi Kadar Estradiol dan Kadar Leptin... 102

BAB V PENUTUP ... 103

5.1 Kesimpulan ... 103

5.2 Saran ... 104 DAFTAR PUSTAKA

(11)

DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 2.1. Klasifikasi berat badan menurut kriteria WHO di regio Eropa

(1998) ... 12

Tabel 2.2. Klasifikasi berat badan berdasarkan kriteria di regio Asia WHO (2000) ... 13

Tabel 2.3 Ukuran lingkar pinggang berdasarkan etnis (IDF,2006) ... 13

Tabel 2.4. Kadar lipid serum normal menurut NCEP ATP III (2000) ... 35

Tabel 3.1. Defenisi Operasional ... 43

Tabel 3.2. Jadwal pelaksanaan kegiatan penelitian ... 72

Tabel 4.1. Analisis deskriptif IMT, Lingkar Pinggang dan lemak Subcutan ... 73

Tabel 4.2. Analisis deskriptif IMT, Lingkar Pinggang dan lemak Subcutan (Hasil transformasi data) ... 74

Tabel 4.3. Analisis deskriptif kadar estradiol,leptin dan profil lipid ... 75

Tabel 4.4. Analisis deskriptif mulitple of median estradiol ... 76

Tabel 4.5. Analisis perbedaan kadar estradiol ... 77

Tabel 4.6. Analisis perbedaan kadar leptin ... 78

Tabel 4.7. Analisis perbedaan kadar total cholesterol ... 79

Tabel 4.8. Analisis perbedaan kadar HDL ... 81

Tabel 4.9. Analisis perbedaan kadar LDL ... 82

Tabel 4.10. Analisis perbedaan kadar Trigliserida ... 83

Tabel 4.11. Analisis korelatif kadar estradiol dengan profil lipid ... 85

Tabel 4.12. Analisis korelatif kadar leptin dengan profil lipid ... 86

(12)

DAFTAR GAMBAR

Halaman Gambar 1.1. Proporsi perempuan obese berdasarkan IMT usia > 18 tahun

(Riskesdas,2013) ... 5

Gambar 1.2. Prevalensi obese sentral usia > 15 tahun (Riskesdas,2013) ... 5

Gambar 2.1. Wanita dengan steatopygia ... 11

Gambar 2.2. Adiposity dan regulasi leptin di jaringan adiposa ... 16

Gambar 2.3. Struktur reseptor leptin (ObR) ... 18

Gambar 2.4 Jalur aktivasi intraseluler ... 20

Gambar 2.5. Jalur neohormonal dan homeostasis energi ... 21

Gambar 2.6. Perbandingan respon biologis leptin pada kadar tinggi dan rendah ... 22

Gambar 2.7 Patogenesis obesitas ... 24

Gambar 2.8 Diafragmatis struktur domain nuclear reseptor ... 27

Gambar 2.9 Jalur molekuler mekanisme regulasi aksi ERS ... 29

Gambar 2.10 Adiposopati dalam keadaan puasa dan kontribusinya terhadap pola lipid ... 37

Gambar 2.11 Hubungan adiposopathy, diabetes mellitus tipe 2, hipertensi, dislipidemia dan aterosklerosis ... 37

Gambar 2.12 Target umum estrogen dan leptin di nucleus hipotalamus ... 37

Gambar 2.13 Model perpaduan sinyal leptin dan estrogen di hipothalamus 40 Gambar 4.1 Perbedaan kadar estradiol pada kelompok obesitas,overweight dan berat badan normal ... 78

Gambar 4.2 Perbedaan kadar leptin pada kelompok obesitas,overweight dan berat badan normal ... 79

Gambar 4.3 Perbedaan kadar total cholesterol pada kelompok obesitas,overweight dan berat badan normal ... 80

Gambar 4.4 Perbedaan kadar HDL pada kelompok obesitas,overweight dan berat badan normal ... 82

Gambar 4.5 Perbedaan kadar LDL pada kelompok obesitas,overweight dan berat badan normal ... 83

Gambar 4.6 Perbedaan kadar trigliserida pada kelompok obesitas,overweight dan berat badan normal ... 84

(13)

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Lembar Ethical Clearance

Lampiran 2. Lembaran Penjelasan Penelitian Kepada Calon Subjek Penelitian Lampiran 3. Lembaran Informed Consent

Lampiran 4. Surat keterangan Telah Selesai Penelitian Lamipran 5. Lembar Output SPSS

(14)

DAFTAR SINGKATAN

AA : Wanita Africa America

ACAT : Acyl KoA Cholesterol Asiltranferase

AF1 : Ligan Dependent Activation Function 1

AF2 : Ligan Dependent Activation Function 2

AGRP : Agouti Related Peptide

ARC : Nucleus Arcuata

BB : Berat Badan

CA : Wanita Non Hispanik Caucasian CETP : Cholesteryl Ester Transfer Protein

CNS : Central Nervous System

DBD : DNA Binding Domain

DMT2 : Diabetes Mellitus Type 2 ER : Reseptor Estrogen

ERE : Estrogen Responsive Elemen

BMI : Body Mass Indeks

CART : Cocain and Amphetamine Regulated Transcript

CNS : Central Nervous System

CSF : Cerebrospinal Fluid

E1 : Estron

E2 : Estradiol

E3 : Estriol

FAS : Fatty Acid Synthase

ERK : Extra Sellular Regulated Kinase

HDL-C : High Density Lipoprotein Cholesterol

HFD : High Fat Diet

IDF : International Diabetes Federation JAK : Jalur Janus Kinase

JAKS : reseptor Tirosin Kinase Non Sitoplasma LBD : Ligan Binding Domain

(15)

LDL-C : Low Density Lipoprotein Choleterol

LHA : Lateral Hypothalamic Area

LPL : Lipoprotein Lipase

MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase

MCH : Melanin Concentrating Hormone

MoM : Multiple of Median

NR3A1 : Reseptor Estrogen α/ER α NR3A2 : Reseptor Estrogen β/ERβ NPY : Neuropeptida Y

OB-R : Reseptor Leptin

PI3K : Phosphoinositide 3 Kinase

PJK : Penyakit Jantung Koroner POMC : Proopiomelanocortin

PPAR : Peroxixome proliferator Activated Receptor

PVN : Nucleus Paraventricular P450 : Sitokrom P-450 Aromatase

SCD1 : Stearoyl Coenzyme A (COA) Desaturase 1

SH2 : SRC Homolog 2

SOCS : Suppressor of Cytokine Signaling

SRB1 : Scavenger Receptor Type 1

SREP1C : Sterol Regulatory Element Binding Protein 1

STAT : Sinyal Tranducer and Activator Transcription

TB : Tinggi Badan

TC : Total Cholesterol

VHM : Ventromedial Nucleus Hipothalamus VLDL : Very Low Density Lipoprotein

(16)

ABSTRAK

KORELASI KADAR ESTRADIOL DAN KADAR LEPTIN DENGAN PROFIL LIPID PADA WANITA OBESITAS, OVERWEIGHT DAN BERAT

BADAN NORMAL DIKOTA BANDA ACEH

Disusun Oleh : Yulia Fitri

Kata kunci : Estradiol, leptin, obesitas, overweight, profil lipid, ,wanita premenopause

(17)

ABSTRACT

THE CORRELATION ESTRADIOL AND LEPTIN LEVELS WITH LIPID PROFILE ON OBESE, OVERWEIGHT AND NORMAL WEIGHT

WOMAN IN BANDA ACEH

Key words: Estradiol, leptin,obesity, overweight, lipid,profile, premenopausal women

(18)

BAB I

PENDAHULUAN

1.1Latar Belakang

Meningkatnya prevalensi obesitas merupakan masalah kesehatan utama diseluruh dunia (Park & Kim,2012). Sekitar 2,8 juta orang dewasa meninggal setiap tahun terkait dengan kelebihan berat badan dan obesitas. Secara keseluruhan lebih dari 10% dari populasi orang dewasa di dunia menderita obesitas, dan hampir 300 juta adalah wanita (WHO,2013). Di Indonesia, angka obesitas terus meningkat. Berdasarkan Riskesdas (2013), pada laki-laki dewasa terjadi peningkatan dari 13,9% pada tahun 2007 menjadi 19,7 % pada tahun 2013. Sedangkan pada wanita dewasa terjadi kenaikan yang sangat ekstrim mencapai 18,1 %. Dari 14,8% pada tahun 2007 menjadi 32,9 % pada tahun 2013 (Riskesdas,2013).

Obesitas memiliki etiologi multifaktorial yang melibatkan genetic, metabolisme, budaya, factor psikosoial dan perubahan gaya hidup yang mengakibatkan peningkatan asupan makanan dan berkurangnya pengeluaran energy (Fontaine et al,2003; Sebastian, 2012) sehingga mengakibatkan akumulasi kelebihan lemak tubuh (PHE,2014).

Obesitas berkaitan erat dengan penyakit kardiovaskuler (PHE,2013) yang merupakan salah satu penyebab kematian utama di dunia .Laporan dari American Heart Association (AHA), pada tahun 2008 prevalensi penyakit kardiovaskular pada laki-laki mencapai 39,9 juta orang dengan angka mortalitas mencapai 392.200 orang. Sedangkan prevalensi pada wanita mencapai 42,7 juta orang dengan angka mortalitas mencapai 419.700 orang (Veronique et

(19)

al,2012). Penyakit kardiovaskular juga merupakan 29,7% penyebab kematian wanita di Canada pada tahun 2008 (Heart and Stroke Foundation,2011). Hampir 37% penyebab kematian perempuan di Amerika disebabkan oleh penyakit kardiovaskular termasuk stroke, penyakit jantung koroner (PJK) dan penyakit kardiovaskular lainnya dimana pada usia ≥ 40 tahun, 23 % akan meninggal dalam waktu satu tahun setelah serangan jantung, lebih tinggi bila dibandingkan persentase pada laki-laki yaitu 18% (Ryan,2013). Sedangkan di Indonesia, prevalensinya mencapai 31,7 % (Riskesdas,2013).

Obesitas berhubungan dengan resistensi leptin yang didukung dengan adanya hyperleptinemia. Leptin merupakan hormon sel adipose yang pertama diketahui memiliki sinyal penanda kenyang (Sherwood,2013) yang terutama di sintesis dan disekresikan oleh sel subcutaneous white adipose sehingga level serum leptin proporsional dengan massa jaringan adiposit (Considine et al, 1996; Lembo G et al,2000; Vessichone, 2002; Schuattle ,2012). Leptin memiliki peran sentral dalam homeostasis energy (Oral et al,2002). Temuan ini memberikan terobosan baru dalam pemahaman keterkaitan berbagai sinyal kimiawi yang mengatur asupan makanan dan obesitas (Sherwood, 2013).

Leptin bekerja terutama di nucleus arkuatus. Pengaruh leptin dilakukan dengan merangsang pengeluaran sinyal melanocortin (penekan nafsu makan) oleh neuron proopiomelanocortin / cocain and amphetamine-regulated transcript

(POMC/CART) dan pada saat bersamaan menghambat sinyal neuropeptida Y (NPY) di hipotalamus sehingga menekan nafsu makan dan meningkatkan pengeluaran energy ( Friedman & Hallas,1998; Sherwood,2013).

(20)

Ketika level leptin dalam sirkulasi tinggi, neuron di hipotalamus menafsirkan status energi tinggi dan dengan demikian menghambat asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi. Namun, ketika sinyal leptin terganggu, seperti resistensi leptin atau berkurangnya reseptor leptin, pengaturan homeostasis energi menerima sinyal keseimbangan energy negative dan memulai berbagai perilaku dan respons fisiologis, terlepas dari cadangan energi tubuh yang sebenarnya (lemak). Hewan dan manusia dengan gangguan sinyal leptin mengalami hiperphagia dan gangguan pemanfaatan energy yang ekstrim (Gao & Horvad,2008) Pada pasien obesitas, ditemukan konsentrasi leptin yang tinggi (hiperleptinemia), dimana konsentrasi leptin ini berkorelasi kuat dengan BMI dan persentase lemak tubuh (Shah & Braverman,2012).

Studi pada wanita dan pria menunjukkan tingginya kadar leptin pada wanita dibanding pria (Kon Koh et al,2008; Oldstad et al,2011 ) dimana mekanisme yang melatarbelakangi hal ini belum sepenuhnya dipahami (Schutle AE, 2012). Sebuah penelitian telah melaporkan adanya bukti kuat yang menunjukkan peran estrogen dalam metabolisme lipid dalam jaringan adipose. Massa lemak meningkat pada tikus jantan dengan inaktivasi homozigot baik reseptor estrogen maupun gen aromatase dan replacemen estrogen mampu mengembalikan kondisi ini pada model tersebut (Misso et al,2003). Di tingkat molekuler, telah ditunjukkan estrogen menekan akumulasi lemak dan mempengaruhi lipoprotein lipase (LPL, enzim kunci yang mengatur metabolisme energi, katabolisme trigliserida plasma menjadi asam lemak bebas dan gliserol) (Mammy C et al,2011).

(21)

Seperti leptin, hormon estrogen mengurangi asupan makanan dan adipositas tubuh serta meningkatkan pengeluaran energi pada hewan dan manusia dari kedua jenis kelamin melalui mekanisme hipotalamus (Gao & Horvad,2008). Penelitian pada hewan coba menunjukkan terjadi penekanan akumulasi lemak oleh reseptor estrogen melalui mekanisme penurunan aktivitas enzim lipoprotein lipase (LPL) (Homma et al,2000). Pada wanita dewasa, estrogen dalam sirkulasi terutama diproduksi di ovarium dalam bentuk estradiol (Weigt, 2012). Pada awal siklus ovulasi, produksi estradiol akan menurun sampai titik terendah , yang kemudian naik karena pengaruh FSH. (Aron & Findling, 1997; Anwar, 2006) .Testosteron dan androstenedion dapat dikonversi menjadi estradiol oleh enzim sitokrom P - 450 aromatase (P450aro) (Lephard ED,1996; Gao & Horvad,2008).

Estradiol (E2) juga memainkan peran penting dalam metabolisme energi dan pengendalian berat badan. Pada wanita pascamenopause atau tikus diovariektomi, defisiensi estradiol berhubungan dengan peningkatan obesitas dan diabetes type tipe 2 (Carr MC, 2003). Pemberian estradiol pada hewan diovariektomi menekan perkembangan obesitas dengan mengurangi asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi (Gao Q et al,2007) .

Peran estradiol pada pada metabolisme lipid diantaranya adalah meningkatkan HDL-C dan menurunkan LDL-C (Saltiki & Alivizaki,2007). Penelitian klinik dan epidemiologik telah secara konsisten menunjukkan hubungan timbal balik antara kadar HDL-C dan resiko kardiovaskular (Koh Ono,2012).

Penelitian Gupta et al (2010) menunjukkan korelasi negatif yang signifikan antara leptin dengan profil lipid pada wanita obese dengan metabolic

(22)

sindrom namun penelitian kohort selama 4 tahun oleh Beduliscu et al (2013) pada orang Africa -Amerika menunjukkan hubungan yang tidak signifikan .

Di Kota Banda Aceh, prevalensi obesitas terus mengalami peningkatan setiap tahunnya. Berdasarkan data Riskesdas Tahun 2013, prevalensi wanita obese di Propinsi Aceh terus mengalami peningkatan dari tahun ketahun dan pada tahun 2013 berada diatas prevalensi nasional.

Gambar 1.1 Proporsi Perempuan Obese berdasarkan IMT usia > 18 tahun (Riskesdas, 2013)

Berdasarkan lingkar pinggang, juga terjadi peningkatan prevalensi obesitas dari tahun ke tahun.

(23)

Dari hasil penelitian diatas, diketahui bahwa peran estradiol, leptin dan profil lipid pada obesitas masih bervariasi. Penelitian yang menganalisa korelasi antara kadar estradiol , leptin dan profil lipid pada wanita obesitas belum pernah dilakukan khususnya di Kota Banda Aceh. Berdasarkan uraian latar belakang diatas, peneliti tertarik untuk mengetahui secara jelas keterkaitan antara kadar estradiol , leptin dan profil lipid pada wanita dengan obesitas, overweight dan berat badan normal.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang masalah diatas, maka rumusan masalah dalam penelitian ini adalah :

Bagaimanakah korelasi kadar estradiol dan kadar leptin dengan profil lipid (total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-C dan trigliserida) pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal?

1.3Tujuan Penelitian

A. Tujuan Umum

Mengetahui korelasi kadar estradiol dan kadar leptin dengan profil lipid (total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-C dan trigliserida) pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

B. Tujuan Khusus

1. Mengetahui distribusi frekuensi obesitas, overweight dan berat badan normal berdasarkan BMI, lingkar pinggang dan lemak subcutan pada wanita di Kota Banda aceh

(24)

2. Mengetahui kadar estradiol pada kelompok wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

3. Mengetahui kadar leptin pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

4. Mengetahui kadar total kolesterol pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

5. Mengetahui kadar HDL-C pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

6. Mengetahui kadar LDL-C pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

7. Mengetahui kadar trigliserida pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

8. Mengetahui perbedaan kadar estradiol pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

9. Mengetahui perbedaan kadar leptin pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

10. Mengetahui perbedaan profil lipid ( total cholesterol, HDL-C, LDL-C dan Trigliserida) pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

11. Mengetahui korelasi kadar estradiol dengan profil lipid (total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-C dan trigliserida) pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal

(25)

12. Mengetahui korelasi kadar leptin dengan profil lipid (total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-C dan trigliserida) pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

13. Mengetahui korelasi kadar estradiol dengan kadar leptin pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.

1.4Manfaat Penelitian

1.4.1 Sebagai informasi ilmiah mengenai gambaran estradiol, leptin dan profil lipid (total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-Cdan trigliserida) pada obesitas, overweight dan berat badan normal.

1.4.2 Sebagai informasi ilmiah mengenai peran estradiol, leptin dan profil lipid (total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-Cdan trigliserida) sebagai faktor resiko penyakit kardiovaskular pada wanita obesitas .

1.4.3 Memberikan informasi kepada masyarakat tentang pengaruh obesitas terhadap kesehatan khususnya peningkatan resiko penyakit kardiovaskular.

1.4.4 Sebagai referensi lanjutan untuk penelitian tentang peran estradiol, leptin dan lipid profil pada obesitas maupun penelitian terkait lainnya.

1.5Hipotesa Penelitian

1.5.1 Kadar leptin wanita obesitas lebih tinggi dibanding wanita overweight 1.5.2 Kadar leptin wanita overweight lebih tinggi dibanding wanita dengan

berat badan normal.

1.5.3 Kadar estradiol wanita obesitas lebih rendah dibanding wanita overweight.

(26)

1.5.4 Kadar estradiol wanita overweight lebih rendah dibanding wanita dengan berat badan normal.

1.5.5 Profil lipid wanita obesitas lebih buruk (kolesterol total, kolesterol LDL dan trigliserida serta kolesterol HDL yang lebih rendah) dibanding wanita overweight.

1.5.6 Profil lipid wanita overweight lebih buruk dibanding wanita dengan berat badan normal.

1.5.7 Semakin tinggi kadar leptin, maka kadar estradiol semakin rendah 1.5.8 Semakin tinggi kadar leptin maka kadar kolesterol total, kolesterol

LDL dan trigliserida akan semakin tinggi dan kadar kolesterol HDL semakin rendah.

1.5.9 Semakin rendah kadar estradiol maka kadar kolesterol total, kolesterol LDL dan trigliserida akan semakin tinggi dan kadar kolesterol HDL semakin rendah.

(27)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Obesitas

2.1.1 Defenisi Obesitas

Obesitas didefenisikan sebagai kondisi kelebihan lemak dalam jaringan adipose yang mengganggu kesehatan (Adriani dan Wirjatmadi, 2012). Obesitas merupakan peningkatan total lemak tubuh yang berbeda pada kedua jenis kelamin. Pada pria dengan obesitas ditemukan total lemak tubuh lebih dari 20% dan pada wanita lebih dari 30% (Misnadiarly,2007). Obesitas merupakan hasil dari ketidakseimbangan homeostasis energy kronis yaitu asupan energi melebihi pengeluarannya (Weigt, 2012).

Obesitas digolongkan menjadi dua jenis yaitu hipertrofi dan hyperplasia. Pada obesitas hipertrofi terjadi peningkatan volume jaringan adiposit, sedangkan obesitas hyperplasia terjadi peningkatan jumlah sel adiposit. Obesitas hyperplasia berkorelasi dengan beratnya derajat obesitas. Penelitian pada hewan menunjukkan hipertrofi adiposit terjadi sebelum hyperplasia adiposit. Penelitian yang menggunakan Carbon-14 menyatakan bahwa sel adiposit dibentuk terus menerus sepanjang hidup. Adiposit yang hipertrofi lebih bersifat merusak dan berhubungan dengan sindroma metabolik, risiko penyakit kardiovaskular dan diabetes tipe 2, kanker dan peningkatan mortalitas (Navarrete dan Real,2012) infertilitas, sindrom polycystic ovary, sleep apnea dan kanker tertentu (Kanasaki & Koya, 2011).

Berdasarkan distribusi lemak dalam tubuh, bentuk obesitas dibedakan menjadi tipe 2 tipe yaitu android dan ginoid. Tipe android (buah apel ) yaitu akumulasi lemak terjadi pada bagian tubuh atas, sekitar dada, pundak, leher dan

(28)

muka yang biasanya dialami oleh pria dan wanita yang sudah menopause. Sedangkan tipe Ginoid (buah pear) yaitu akumulasi lemak pada bagian tubuh bawah, sekitar perut, pinggul, paha, pantat. Tipe ginoid umumnya diderita oleh wanita. Dalam kondisi yang exstreme dapat terjadi steatopygia yaitu akumulasi lemak yang sangat berlebih pada daerah pantat (Gesta et al,2006).

Gambar 2.1. Wanita dengan steatopygia 2.1.2 Etiologi Obesitas

Obesitas disebabkan oleh berbagai factor, yang secara umum berkaitan dengan ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energy sehingga terjadi kelebihan energy yang disimpan dalam jaringan lemak (Trayhurn,2007; Case &Menendez, 2010) Menurut Adriani dan Wirjatmadi (2012) Obesitas terjadi karena beberapa factor antara lain factor genetik, lingkungan, psikis dan penyakit (hipotiroidisme, sindroma chusing, sindroma prader willi) dan penggunaan obat-obatan tertentu (steroid dan neuroleptic).

2.1.3 Pengukuran dan Kriteria Penilaian Obesitas

1. Body Mass Indeks

Metode pengukuran yang lazim digunakan untuk menilai obesitas salah satunya adalah BMI. BMI telah digunakan secara luas dalam studi

(29)

epidemiologi dan dimasukkan ke dalam praktek klinis karena bersifat sederhana (Perhitungan BMI dilakukan dengan cara menghitung pembagian antara berat badan ( BB) dalam kilogram dan kuadrat tinggi badan (TB) dalam meter (Okorodudu et al,2010). Klasifikasi BMI dibedakan menurut Kriteria WHO dan kriteria Asia Pasifik. Criteria WHO untuk populasi Eropa dapat dilihat pada tabel berikut ini :

Populasi Asia menunjukkan kondisi yang berbeda dengan populasi dibelahan dunia yang lain. Postur tubuh orang Asia lebih kecil dan kurus. Dengan melihat kemungkinan resiko BMI yang berdasarkan cut off point, prevalensi overweight dan obesitas lebih rendah dibanding tempat lain di dunia. sehingga dibutuhkan penentuan nilai cut off point BMI untuk region Asia (Weisel,2002). The International Obesity Taskforce mempublikasikan klasifikasi pengukuran BMI untuk populasi Asia dalam The Asia Pacific Perspective: Redefining obesity and its treatment (2000) yang dapat dilihat dalam tabel berikut ini :

(30)

(Weisell, 2002; The Asia pacific perspective , 2000) 2. Lingkar Pinggang

Selain IMT,metode lain untuk pengukuran antropometri tubuh adalah pengukuran lingkar pinggang. Penelitian Wall et al (2011), menunjukkan bertambahnya ukuran lingkar pinggang dari tahun ke tahun dibandingkan dengan pertambahan BMI pada orang muda obesitas sehingga pengukuran ini lebih erat keterkaitannya dengan tingkat resiko gangguan metabolik. International Diabetes Federation (IDF) mengeluarkan criteria lingkar pinggang berdasarkan etnis (tabel 2.3)

Tabel 2.3 Ukuran Lingkar Pinggang Berdasarkan Etnis (IDF,2006). Negara / etnis Lingkar pinggang (cm)

Eropa Pria > 94 cm Wanita >80 cm Asia selatan

Populasi China , Melayu, Asia-India

Pria > 90 cm Wanita > 80 cm

Amerika Tengah dan Selatan Gunakan rekomendasi Asia selatan hingga data tersedia spesifik

Sub Sahara Afrika Gunakan Rekomendasi Eropa hingga tersedia data spesifik Timur tengah Gunakan rekomendasi Eropa

(31)

3. Pengukuran Lemak Sub Cutan

Metode anthropometris lain untuk memprediksi persentase lemak tubuh total atau segmental termasuk lemak sub cutan dengan tehnik skinfold-thickness yang menggunakan alat skinfold caliper dengan satuan millimeter.salah satu lokasi spesifik yang dapat dilakukan pengukuran ini adalah pada Triceps.(Norton & Old,1998). Pengukuran lemak subcutan pada wanita dapat dilakukan pada area tricep dan dikatakan obesitas bilai nilai pengukuran > 25,1 mm (Rita Ramayulis,2013).

2.1.4 Aspek Regulasi Homeostasis Energy dan Berat Badan

Didalam tubuh manusia terjadi proses untuk menjaga keadaan homeostasis yang berlangsung secara berkesinambungan, termasuk homeostasis energy yang akan tercapai bila terjadi keseimbangan antara pembentukan energy yang berasal dari intake makanan , dan pengeluarannya berupa pemakaian untuk metabolisme basal, termogenesis dan aktivitas fisik (Speilgement & Flier,2001).

Susunan saraf pusat berperan dalam mengatur keseimbangan ini melalui tiga mekanisme yaitu (1) membentuk perilaku berupa aktivitas makan atau kegiatan fisik (2) efek pada saraf otonom yang mengatur pemakaian energy dan metabolisme (3) efek pada system endokrin, seperti sekresi hormone tiroid, kortisol, insulin, hormone gonad dan growth hormone (Speilgement & Flier,2001 ; Nuraiza, 2005).

Perilaku makan dipengaruhi secara multifaktorial melalui faktor endokrin, metabolic, neural dan juga dimodifikasi oleh input visual, olfaktori, emosional dan kognitif. Faktor-faktor ini terintegrasi dan menentukan proses dimulainya prilaku makan (Speilgement & Flier,2001).

(32)

Terdapat dua jenis pengaturan yaitu pengaturan jangka pendek dan pengaturan jangka panjang. Pengaturan jangka pendek merupakan pengaturan yang menyebabkan seseorang merasa kenyang dan menghentikan aktivitas perilaku makan. Hal-hal ini disebabkan adanya sinyal – sinyal berupa peregangan lambung, sekresi kolesitokinin dan peningkatan kadar insulin . Pengaturan jangka panjang melibatkan informasi dari tempat cadangan energy yaitu jaringan adipose (Nuraiza, 2005). Informasi ini berupa perubahan kadar hormone leptin yang menggambarkan jumlah cadangan lemak (Sherwood,2012) .

2.2 Leptin

2.2.1 Defenisi Leptin

Leptin merupakan suatu peptide 16 kD yang ditemukan pada tahun 1994 pada tikus obesitas (gen ob/ob) (Friedman & Hallas,1998). Leptin terletak pada kromosom 7q31.1, 4 dan 6 (Karmazyn et al, 2009). Leptin diproduksi sebagian besar oleh jaringan adiposa yang berperan sebagai regulator utama dalam pengaturan keseimbangan energy dan berat badan (Friedman & Hallas,1998). Fungsi utama leptin adalah untuk menyampaikan sinyal simpanan energi yang ada dalam tubuh pada system saraf pusat sehingga otak dapat melakukan penyesuaian yang dibutuhkan untuk menyeimbangkan asupan dan pengeluaran energy (Friedman & Hallas,1998).

Leptin diindikasikan sebagai sinyal afferent regulasi negative dalam mempertahankan massa jaringan adiposa. Leptin disekresikan dari sel-sel adiposit . dan berikatan dengan reseptornya (Ob-R). Level leptin berkorelasi positif dengan perubahan lemak tubuh. Peningkatan leptin menghasilkan keseimbangan energy negative (pengeluaran energy lebih besar dibanding intake makanan) dan

(33)

penurunan leptin menghasilkan kesimbangan energy positif (intake makanan lebih besar dibanding pengeluaran energy). Aksi utama leptin terjadi di hipotalamus. Leptin bekerja secara sentral untuk menurunkan intake makanan dan memodulasi glukosa serta metabolisme lemak. Efek perifer leptin pada T cells, islets pancreas dan jaringan lain juga telah ditunjukkan (Friedman & Hallas, 1998).

Gambar 2.2. Leptin adiposity dan regulasi di jaringan adipose.(Friedman & Hallas,1998)

1. Struktur Leptin

Reseptor leptin (ObR) pertama kali diisolasi dari plexus choroid dengan tehnik cloning ekpresi (Tartaglia,1995) yang telah diidentifikasi sebagai salah satu anggota cytokine family kelas 1 dimana termasuk dengan growth hormone, prolactin dan interleukin (Mo et al,2006).

2. Reseptor dan pensinyalan leptin

Leptin terutama diekspresikan dalam jaringan adiposa, dan konsentrasi disirkulasi pada saat makan sangat berkorelasi dengan tingkat adipositas (Maffei et al.1995). Jaringan lain yang mengekspresikan mRNA leptin, termasuk plasenta ,epitel mammae, hipofisis dan hipotalamus (Bado et al 1998; Smith - Kirwin et al 1998; Hoggard et al, 2001) Konsentrasi akut leptin disirkulasi dipengaruhi oleh status gizi dan menurun pada kondisi puasa (Ahren et al. 1997) atau paparan

(34)

dingin (Hardie et al. 1996). Turunnya level leptin ini memediasi sejumlah adaptasi fisiologis terhadap gangguan homeostasis energi, termasuk stimulasi perilaku makan dan penurunan pengeluaran energy serta penekanan axis reproduksi (Cotrell & Mercer; 2012).

Reseptor leptin memiliki sebuah domain extra selular berikatan dengan ligan, sebuah transmembran domain dan sebuah domain sinyal cytoplasmic (Fruhbeck 2006). Reseptor leptin (ObR) yang merupakan produk gen Lepr memiliki enam isoform dengan domain intraselular yang khas. Isoform – isoform ini diklasifikasikan berdasarkan panjang domain intraselular pendek atau panjang (Tartaglia, 1996) yang dihasilkan dari alternatif splicing mRNA dan / atau proses proteolitik . Masing-masing isoform domain ekstra - seluler dan transmembran sama, tetapi berbeda dalam sequensi C- terminal intra - selulernya (Cotrell & mercer,2012) Lepr a, c, d, e dan f memiliki domain sitoplasma yang relatif pendek (dan disebut sebagai "short" isoform), (Bjorbaek et al 1997; Fruhbeck,2006) LepRb , dengan sebuah perpanjangan region c terminal intra seluler dari 300 asam amino,yang memiliki kemampuan lengkap untuk transduksi sinyal intra-seluler (Baumann et al. 1996) Selanjutnya, LepRb telah terbukti sangat penting dalam memediasi aksi leptin dalam pengaturan berat badan, tidak ditemukan perbedaan phenotip yang dapat dilihat antara tikus yang kehilangan semua isoform reseptor leptin (db3J/db3J) ,dengan tikus db/db (yang hanya kekurangan fungsi LepRb) dan defisiensi leptin pada hewan ob / ob (Chua et al 1996; Tartaglia 1997).

(35)

Gambar 2.3. Struktur reseptor leptin (ObR). (Friedman, 1996)

Pengikatan leptin pada LepRb melibatkan dimerisasi reseptor dan aktivasi jalur janus kinase / sinyal transduser dan aktivator transkripsi (JAK/STAT) ( Banks et al. 2000). Aktivasi LepRb menginisiasi suatu jalur transduksi sinyal bertahap. Defisit salah satunya akan berperan penting dalam etiologi resistensi leptin. Heterodimer lepra dan LepRb tampaknya mampu memberikan sinyal karena isoform pendek LepRa tidak memiliki residu Leu896 dan Phe897 yang sangat penting untuk dimerisasi (Bahrenberg et al. 2002). Seperti banyak reseptor sitokin, LepRs tidak memiliki aktivitas kinase intrinsik sehingga pensinyalan memerlukan interaksi dengan reseptor tirosin kinase non sitoplasma (Jaks) (Cotrell & Marcel,2012) yang menfosforilasi sejumlah residu tirosin pada domain reseptor intraseluler. Walaupun mekanisme pasti dari aktivasi dan pensinyalan JAK2 masih belum jelas, terdapat sejumlah bukti yang mendukung ikatan leptin pada reseptornya memicu agregasi LepRb menjadi oligomers dan berikatan dengan molekul JAK2, sehingga memungkinkan terjadinya autofosforilasi.

Kemungkinan terdapat tiga residu torosin yang tersimpan di dalam domain reseptor intraseluler yang terfosforilasi dan berkontribusi terhadap pensinyalan yaitu Y985, Y1138 dan Y1077. Domain yang terfosforilasi akan mengikat protein yang mengandung SRC homolog 2 (SH2) dimana STATs

(36)

diaktivasi dan ditranslokasikan kedalam nucleus dan berlaku seperti factor transkripsi. STAT3 diketahui penting untuk keseimbangan energy dan setelah berikatan dengan LepR/ObR menjadi substrat untuk JAKs dan kemudian berdisosiasi dari reseptor sebelum membentuk dimer aktif (Cotrell & Marcell,2012). Selain JAK/STAT signaling, aktivasi LepRb menghasilkan pengaktifan sinyal extra selular regulated kinase (ERK) dan jalur phosphoinositide 3-kinase (PI3K) (Fruhbeck 2006).

Signaling Leptin melalui LepRb juga di bawah regulasi umpan balik negatif , protein suppressors of sitokin signaling (SOCS), khususnya SOCS3, yang berfungsi menghambat phosphorilasi tirosin LepR (Munzberg et al . 2003), dan dengan demikian melemahkan sinyal selanjutnya. Residu Tyr985 dan Tyr1077 juga dianggap situs penting untuk rekrutmen SOCS3 , dan umpan balik negatif dari sinyal leptin (Eyckerman et al. 2000).

Tyr1138 telah terbukti penting dalam memediasi aktivasi jalur STAT3, Pada tikus yang dilakukan penggantian tirosin ini dengan residu serin gagal untuk mengaktifkan STAT3 dan menunjukkan hyperphagia dan munculnya obesitas dini (Bates et al. 2003). Namun demikian percobaan pada tikus menunjukkan meskipun sinyal Tyr1138 - STAT3 sangat penting untuk aksi leptin pada regulasi keseimbangan energi, gangguan pada proses ini tidak mengakibatkan infertilitas atau gangguan pertumbuhan linear (Cotrell & Marcell,2012).

Dengan terjadinya ikatan leptin pada reseptor, JAK2 mulai autophosporilasi dan memphosforilasi tirosin (Yp) residu kunci didalam region cytoplasmic LepRb (Y985, Y1077, Y1138). Yp menyediakan tempat untuk pengikatan komponen sinyal intraseluler lain. Secara khusus, factor transkripsi

(37)

STAT3 berikatan ke domain aktivasi SH2 pada y1138 dan memphosforilasi, dimerisasi dan ditranslokasikan ke nucleus dimana mereka mempengaruhi transkripsi gen target. Suppressor of cytokine signaling (SOCS3) dinduksi oleh pSTAT3 dan beraksi sebagai sinyal regulasi negatif leptin dengan inhibisi phosforilasi tail cytoplasmic LepRb oleh JAK2 (Cotrell & Mercell,2012).

Gambar 2.4. Jalur aktivasi intraseluler yang diikuti pengikatan leptin pada LepRb.

2.2.2 Peran Biologi Leptin

Leptin yang berasal dari jaringan adipose akan masuk kesirkulasi, melewati sawar darah –otak dan akan berikatan dengan reseptornya yang terdapat pada hypothalamus, yaitu neuron-neuron yang berada pada nucleus arkuatus yang terletak pada bagian dasar hypothalamus yang mengelilingi ventrikel ketiga (Cotrel & Mercer,2012).

Peningkatan kadar leptin menggambarkan kondisi makan dan simpanan energi yang adekuat yang menyebabkan peningkatan ekspresi POMC (proopiomelanocortin) dan CART (cocaine and and amphetamine regulated

(38)

transcript) oleh neuron-neuron. Keduanya merupakan peptide anoreksigenik sehingga menekan nafsu makan. Sebaliknya penurunan kadar leptin menyebabkan peningkatan sekresi peptide oreksigenik seperti neuropeptida Y dan AGRP ( Agouti related peptide) . Kedua peptide ini mempengaruhi sekresi MCH (melanin concentrating hormone ) dan orexin di area lateral hypothalamus sehingga meningkatkan nafsu makan (Sherwood, 2012; Cotrell &Mercer, 2012).

Gambar 2.5. Jalur neurohormonal dan homeostasis energy (Peny dan Page,2013). Di dalam hipotalamus, nucleus arkuata (ARC) dianggap sebagai nucleus utama yang berhubungan dengan sinyal nutrisi dari sirkulasi. Dua populasi penting dari sel ARC dianggap neuron "orde pertama" : yang pertama co-ekspresikan precursor anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) dan kokain dan amfetamin regulated transkrip (CART), dan yang kedua co-ekspresikan orexigenic neuropeptide-Y (NPY) dan agouti-related protein (AgRP). Kedua populasi neuron ini juga mengekspresikan reseptor leptin dan insulin (Cotrell & Mercer, 2012).

Namun penelitian pada tikus db/ db dengan penggantian LepRb transgenik di ARC hanya menunjukkan pembalikan parsial obesitas. Hal ini menunjukkan bahwa region responsive leptin lainnya juga berperan. (Cotrell & Marcell, 2012)

(39)

Neuron dalam VMH dan LHA telah ditunjukkan memberikan respon langsung pada pemberian leptin (Elmquist et al 1998; Dhillon et al 2006;Leinninger et al 2009). Situs extra-hipotalamus, terutama batang otak, juga mengandung LepRs (Elmquist et al 1998; Mercer et al 1998). LepRe juga terkandung pada neuron dalam nukleus tractus solitari (NTS) dan daerah postrema yang telah dibuktikan responsive terhadap leptin ( Bjorbaek dan Kahn 2004; Hayes et al 2011).

Selain menerima dari faktor disirkulasi, neuron NTS juga menerima neural input dari gastrointestinal aferent yang berperan dalam penghentian makan yang menunjukkan adanya interaksi antara leptin dan sinyal distensi gastrointestinal Temuan ini menunjukkan bahwa leptin terlibat baik secara langsung maupun tidak langsung dalam pengaturan nafsu makan dan perilaku makan (Cotrell & Marcell,2012).

Gambar 2.6 Perbandingan Respons Biologis pada leptin kadar tinggi dan kadar rendah

2.2.3 Leptin pada Obesitas

Hewan dan manusia obesitas memiliki level leptin yang tinggi disirkulasi (Maffei et al 1995). Kegagalan peningkatan kadar leptin untuk mengendalikan obesitas menunjukkan adanya keadaan resisten (Scarpace dan Zhang 2009) dan

(40)

dianggap sebagai komponen kunci dan berpotensi sebagai penyebab obesitas ( Levin et al. 2003, 2004 ). Studi pada manusia menunjukkan terdapat level leptin perifer yang tinggi namun konsentrasi yang relative rendah pada cairan cerebrospinal (CSF), menunjukkan adanya gangguan transportasi leptin dari perifer ke situs central (Caro et al 1996).

Studi pada tikus menunjukkan dua komponen yang berbeda untuk resistensi leptin. Resistensi pada pemberian leptin perifer menunjukkan kegagalan hormon untuk mengakses tempat target CNS dan/atau resistensi leptin pada CNS dihasilkan dari kegagalan respons pada neuron CNS yang mengekspresikan LepR( Cotrell & Marcell,2012). Penelitian Scarpace dan Zhang (2009) menunjukkan pada semua model yang resistensi leptin mengembangkan obesitas pada diet tinggi lemak (Cotrell & Marcell, 2012).

Terdapat tiga jalur umum yang dapat mengubah regulasi leptin mengarah ke obesitas. (a) kegagalan produksi leptin, seperti pada tikus ob/ob, akan menghasilkan obesitas. (b) rendahnya sekresi leptin yang tidak sebanding dengan massa lemak. Dimana massa lemak akan mengembang hingga level normal leptin tercapai yang mengakibatkan obesitas. (c) obesitas dapat dihasilkan dari insensitifitas relative dan absolute leptin pada area tempat kerjanya. Resistensi demikian akan berasosiasi dengan peningkatan sirkulasi leptin. Umumnya, level plasma leptin yang tinggi ditunjukkan pada tikus dan manusia yang obesitas. Pada kasus tertentu, obesitas dihubungkan dengan level leptin yang normal. Perbedaan dalam produksi leptin dan sensitifitas leptin dipengaruhi oleh factor genetic, lingkungan dan psychologis (Freidman & Hallas, 1998).

(41)

Gambar 2.7. Phatogenesis obesitas 2.2.4 Leptin dan Profil Lipid

Leptin meningkatkan sekresi lipoprotein lipase pada kultur manusia dan makrofag murine dan meningkatkan cholesterol ester pada sel busa, khususnya pada konsentrasi glukosa yang tinggi .Namun dalam kondisi normoglikemik, kemungkinan leptin melindungi makrofag dari kelebihan kolesterol. Leptin menunjukkan HDL clearance melalui upregulasi scavenger receptor type 1 (SRB1) dan menurunkan level HDL plasma pada mencit (Mainrette & Rinner;

2003, Hasty et al,2001; O’Roarke et al, 2001; Rainwater et al,1997, Koh KK,2008).

2.3 Estrogen

2.3.1 Defenisi Estrogen

Estrogen adalah hormon steroid yang mengatur pertumbuhan, diferensiasi dan bermacam-macam fungsi dijaringan tubuh manusia, Sebagai hormon seks utama pada wanita, estrogen sangat penting dalam kontrol siklus menstruasi, reproduksi, dan perkembangan karakteristik seksual sekunder perempuan. Selain fungsi penting mereka pada sistem reproduksi, estrogen memainkan peran penting

(42)

pada regulasi kardiovaskular, kekebalan tubuh, pertumbuhan tulang, dan sistem saraf pusat serta dalam proses metabolisme (Heldring et al , 2007).

Tiga estrogen alami utama adalah estron (E1), estradiol (E2), dan estriol

(E3), dimana estradiol (17 β-estradiol/E2) adalah bentuk biologis paling aktif , sedangkan estron (E1) dan estriol (E3) terdapat dalam kadar yang lebih rendah dan merupakan agonis reseptor estrogen yang lebih lemah meskipun merupakan ligan dengan afinitas yang tinggi (Heldring et al., 2007; Kuiper et al., 1997). Estradiol merupakan estrogen dominan selama fase reproduksi wanita dan dihasilkan terutama oleh folikel dalam ovarium .Biosintesis estrogen dimulai pada sel-sel theka interna ovarium dengan sintesis pregnenolon dan progesteron dari kolesterol. Zat-zat ini berfungsi sebagai prekursor untuk sintesis androgen , yang memerlukan beberapa langkah enzimatik . Langkah terakhir dikatalisis oleh enzim aromatase yang mengubah androgen menjadi estrogen (Weigt, 2012).

Estriol diproduksi dalam jumlah besar oleh plasenta selama kehamilan, sedangkan estrone dominan pada wanita pascamenopause. Pada pria dan wanita menopause, tempat sinthesa dan sekresi estrogen adalah korteks adrenal dan jaringan adipose (Simpson et al , 1999; Simpson et al , 2005).

Pada awal siklus ovulasi, produksi estradiol akan menurun sampai titik terendah ,yang kemudian naik karena pengaruh FSH. Sebelum fase mid cycle kadar estradiol dibawah 50 pg.ml, dan mencapai puncaknya pada hari ke 13-15 siklus ovulasi mencapai 250-500 pg/ml (Aron & Findling, 1997; Anwar, 2006). Waktu pengambilan sampel untuk pemeriksaan estradiol adalah pada fase folikular dan fase luteal (Demers,1999; Anwar, 2006) yaitu pada hari ke 5-10 untuk siklus 28-30 hari, hari ke 10-15 untuk siklus 35 hari dan hari ke 3-6 untuk siklus 21 hari (Rebar RW, 1999 ; Anwar,2006).

(43)

Kadar estrogen akan meningkat pada ovulasi, kehamilan, pubertas prekoks, ginekomastia, tumor ovarium dan tumor adrenal. Kadarnya menurun pada keadaan menopause, anoreksia nervosa, amenorea akibat hipoptuitari, dan sindroma testicular ferninisasi pada wanita. Factor lain yang meningkatkan estrogen adalah preparat estrogen, kontrasepsi oral dan kehamilan serta yang menurunkannya yaitu penggunaan obat clomiphene (Demer, 2001).

2.3.2 Reseptor dan Mekanisme Pensinyalan Estrogen

Reseptor estrogen termasuk kedalam family factor transkripsi reseptor

nuclear (NR) yang terdiri dari dua jenis yaitu reseptor estrogen α/ERα (NR3A1) dan reseptor estrogen β/ERβ(NR3A2) (Heldring et al,2007).

Kedua reseptor terletak di bagian kromosom yang berbeda serta memiliki pola ekspresi tertentu di jaringan dan jenis kelamin . Gen manusia yang

menyandikan ERα terletak pada lengan panjang kromosom 6, sedangkan gen yang menyandikan ERβ terletak pada pita q22-24 dari kromosom 14. ERα

diekspresikan terutama dalam uterus, ginjal, jantung, dan hati. Ekspresi ERβ

dominan di ovarium , prostat, saluran pencernaan, kandung kemih, paru-paru , darah dan sistem saraf pusat . Beberapa jaringan mengekspresikan kedua subtipe ER yaitu kelenjar susu, epididimis, adrenal, otot rangka, jaringan adiposa, tiroid, tulang dan daerah tertentu dari otak . Coexpression ER α dan β dalam jenis sel yang sama dijelaskan untuk beberapa neuron di otak dan thymocytes serta dalam otot rangka dan jaringan adiposa ( Barros et al , 2009 ; Nilsson et al , 2001.)

ER α dan ER β bekerja sebagai ligan yang mengaktivasi factor transkripsi dan mengatur ekpresi gen target setelah terjadi ikatan dengan hormon. Reseptor estrogen terbagi menjadi tiga domain fungsional independen yang saling

(44)

berinteraksi, yaitu terminal NHЇ atau domain A/B, domain C/D atau DNA binding domain dan domain D/E/F atau ligan binding domain (Nilson et al,2001)

Gambar 2.8. Diagramatis struktur domain nuclear reseptor(Nilsson,2001) Seperti banyak anggota lain dari keluarga NR, ERs terdiri dari domain fungsional yang berbeda. Domain N-terminal mengandung ligan - independen activation function 1 (AF1) yang memungkinkan modulasi ekspresi gen target melalui interaksi langsung dengan coactivators / co-represor atau komponen lain dari transcription machine. ligan dependent activation function 2 (AF2) terdapat di ligan binding domain (LBD) pada C - terminus. Domain ini terlibat dalam pengikatan ligan, dimerisasi reseptor, translokasi nuklear, dan transactivation ekspresi gen target oleh interaksi dengan protein coregulatory . Berbeda dengan daerah N - terminal dari ER alpha dan ER beta yang sangat bervariasi dalam sequensi dan panjang, LBDs dipertahankan relatif konstan. Meskipun AF1 menunjukkan aktivitas transkripsi tanpa AF2 , aktivitas ER maksimal diyakini tercapai ketika dua AFS bertindak secara sinergis . Selanjutnya, AF1 dari ER alpha lebih aktif dibandingkan dengan aktivitas domain AF1 ER beta dan aktivitas transkripsi dari masing-masing AF tergantung pada jenis sel dan karakteristik promotor. Antara dua domain di N - dan C - terminus , ada dua regio lain , yang disebut sebagai domain DNA -binding (DBD) dan hinge domain. DBD berisi dua zink finger motifs, yang penting untuk dimerisasi reseptor dan berikatan spesifik dengan estrogen responsive elemen ( ERE) di regio regulasi gen target estrogen .

(45)

Domain ini merupakan sequensi homologi yang paling konstan dan memiliki kekhususan afinitas untuk mengikat berbagai EREs yang sama pada ER alpha dan beta. (Heldring et al , 2007; Nilsson et al , 2001; Zhao et al . , 2008) .

2.3.3 Mekanisme Aksi Seluler Estrogen

Estrogen bekerja dengan berikatan pada reseptor estrogen (ER) spesifik. Reseptor estrogen terletak didalam sitoplasma yang bekerja menggunakan jalur molekuler yang berbeda. Jalur langsung (klasik) dan Jalur tidak langsung yang dimulai dengan aktivasi - ligan dependent ER diikuti oleh dimerisasi homo atau hetero reseptor-reseptor. Dimer ER kemudian berikatan baik ke EREs pada DNA ( jalur langsung/ klasik ) atau berinteraksi dengan faktor transkripsi lain seperti

SP1, AP1, dan NFκB (jalur tidak langsung), tetapi kedua varian akhirnya mengakibatkan modulasi ekspresi gen. Jalur genomik lainnya adalah ligan - independen. Dalam hal ini ,ERs berinteraksi dengan jalur sinyal lain (misalnya, beberapa faktor pertumbuhan dan neurotransmitter), dimana ERs menjadi terfosforilasi oleh activated kinase yang kemudian menyebabkan aktivasi ER dan dimerisasi, DNA – binding, dan regulasi gen (Nilson et al,2001).

Selain itu, pengaktifan ERs juga dapat memediasi efek non - genomik , yang terjadi dengan cepat dalam hitungan detik atau menit. Efek yang cepat ini melibatkan aktivasi beberapa kaskade signaling seperti protein kinase A dan C , dan aktivasi mitogen activated protein kinase (MAPK), yang mempengaruhi fluks ion channel atau menyebabkan respon selular lainnya. Selain ER α dan β, membrane associated receptor (G protein - coupled receptor) juga kemungkinan terlibat dalam jalur cepat yang dapat memediasi respon terhadap E2 (Heldring et al , 2007; . . Nilsson et al , 2001).

(46)

Gambar 2.9 Jalur molekuler mekanisme regulasi aksi ERS (Nilson, 2001). 2.3.4 Estrogen dan Homeostasis Energi

Selain berperan dalam pertumbuhan, perkembangan dan fungsi reproduksi, estrogen juga terlibat dalam homeostasis energi (Weigt,2012). Estrogen telah terbukti memodulasi homeostasis glukosa pada manusia dan hewan pengerat . Pemberian jangka panjang E2 pada tikus OVX dengan diet standar serta diet tinggi lemak meningkatkan toleransi glukosa sistemik dan sensitivitas insulin dan meningkatkan sinyal insulin di otot rangka ( Riant et al ,2009). Sebaliknya pada tikus yang KO (knock out) aromatase, yang tidak menghasilkan estrogen dijumpai intoleransi glukosa dan resistensi insulin (Simpson et al, 2005).

Penurunan kadar estrogen pada wanita selama masa transisi menopause dikaitkan dengan kenaikan berat badan. Selain itu, pertambahan bobot badan dan perubahan komposisi tubuh (rasio tinggi lemak/ otot) mengarah pada tingginya insiden obesitas viseral, resistensi insulin, dan diabetes mellitus type 2 (DMT2) (Rolland et al, 2007 ) Penelitian tentang efek terapi penggantian hormon (HRT pada wanita pascamenopause menunjukkan penurunan obesitas sentral, lebih rendahnya insiden DMT2 dan peningkatan metabolisme lipid (Santen et al , 2010).

(47)

Efek serupa diamati dalam beberapa model hewan. Ovariektomi pada hewan pengerat menyebabkan kenaikan berat badan dan perkembangan obesitas ( Hertrampf et al, 2006a ; Hertrampf et al, 2008b ; Naaz et al , 2002) serta dislipidemia dan gangguan toleransi glukosa dan resistensi insulin (Riant et al , 2009; Saengsirisuwan et al, 2009).

Interaksi estrogen dan aktivitas fisik sangat penting. Dua studi pada hewan menggunakan tikus wistar betina dengan diet tinggi lemak yang mengevaluasi efek dari E2 yang dikombinasikan dengan aktivitas fisik pada terapi obesitas menunjukkan bahwa latihan rutin, yang dilakukan pada tikus selama enam minggu, menghasilkan efek yang sama dengan perlakuan E2 saja . Kombinasi latihan dan pengobatan E2 menunjukkan efek yang sangat kuat dalam pencegahan dan terapi obesitas (Weigt, 2012).

Sebuah indikasi lebih lanjut yang membuktikan bahwa massa lemak tubuh

dipengaruhi oleh E2, ER α dan β berasal dari modulasi Leptin . Leptin , hormon

yang hampir secara eksklusif disekresi oleh adiposit ,beredar dalam darah secara langsung proporsional dengan jumlah jaringan adiposa (Friedman, 2002). Dengan demikian , leptin berfungsi sebagai indikator penyimpanan energi tubuh. Hormon ini bekerja pada daerah tertentu dari otak (terutama hipotalamus) untuk mengurangi asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi oleh modulasi ekspresi beberapa neuropeptida (Rosen dan Spiegelman, 2006).

2.4 Profil Lipid

Pengontrolan profil lipid harus mengusahakan agar tercapai nilai profil lipid yang ideal. Untuk mencegah dislipidemia yang merupakan factor resiko kardovaskular yang ditandai peningkatan kolesterol total, kolesterol LDL dan

(48)

trigliserida serta penurunan kolesterol HDL di dalam darah (Shah et al,2010) . Profil lipid terdiri atas :

2.4.1 Kolesterol Total dan Kolesterol LDL

Kolesterol terdapat di jaringan dan plasma sebagai kolesterol bebas atau berikatan dengan asam lemak rantai panjang sebagai ester kolesterol. Kolesterol merupakan lipid amfipatik dan merupakan komponen structural esensial pada membrane dan laipsan luar protein plasma. Senyawa ini diseintesis dibanyak jaringan oleh asetil-KoA dan merupakan precursor semua steroid lain ditubuh, termasuk kortikosteroid, hormone seks , asam empedu dan vitamin D. Sekitar separuh kolesterol tubuh berasal dari proses sintesis (700 mg/hari) dan sisanya diperoleh dari makanan. Hampir semua jaringan yang mengandung sel berinti mampu membentuk kolesterol yang berlangsung di reticulum endoplasma dan sitosol (Mayes & Botham, 2009).

Di jaringan terjadi pengaturan keseimbangan kolesterol yang dipengaruhi oleh beberapa proses. Peningkatan kolesterol sel terjadi karena penyerapan lipoprotein yang mengandung kolesterol oleh reseptor, misal reseptor LDL atau scavenger receptor, penyerapan kolesterol bebas dari lipoprotein yang kaya kolesterol ke membrane sel, sintesis kolesterol dan hidrolisis ester kolesteril oleh enzim ester kolesteril hidrolase. Penurunan kolesterol disebabkan oleh efflux kolesterol dari mebran ke HDL melalui ABCA-1 arau SR-B1, esterifikasi kolesterol oleh ACAT (asil KoA; kolesterol asiltranferase), dan pemakaian kolesterol untuk membentuk steroid lain (hormone atau asam empedu di hati). Setiap hari sekitar 1 gram kolesterol dikeluarkan dari tubuh, separuhnya

(49)

dieksresikan melalui tinja setelah mengalami konversi menjadi asam empedu. Sisanya dieksresikan sebagai kolesterol (Mayes & Botham,2009).

Didalam plasma kolesterol terdapat dalam fraksi protein, dan pada manusia proporsi tertinggi terdapat pada LDL. LDL β-lipoprotein yang mengandung 21% protein dan 78% lemak. Reseptor LDL (apo B-100 E) terdapat pada permukaan sel yang diselubungi sisi sitosolik membran sel oleh suatu protein yang disebut clathrin. Reseptor glikoprotein menembus membrane dengan region pengikat B-100 yang terletak diujung terminal amino yang terpajan. Setelah terjadi pengikatan, LDL diserap secara utuh dengan proses endositosis. Apoprotein dan esterkolesteril kemudian dihidrolisis di lisosom dan kolesterol dibebaskan kedalam cytosol sel. Reseptor didaur ulang kepermukaan sel. Influx kolesterol ini menghambat transkripsi gen-gen yang menyandi HMG-KoA reduktase serta enzim-enzim lain yang berperan dalam sintesis kolesterol serta reseptor LDL itu sendiri melalui jalur SREBP sehingga secara terpadu menekan sintesis dan penyerapan kolesterol. Dengan cara ini aktivitas reseptor LDL dipermukaan sel diatur oleh kebutuhan kolesterol untuk membentuk membrane, hormone steroid atau asam empedu (Mayes & Botham, 2009).

2.4.2 Trigliserida (TG)

Trigliserida adalah bentuk simpanan utama asam lemak yang merupakan

ester trihidrat alcohol gliserol dan asam lemak. Triasil gliserol merupakan lipid utama pada kilomikron dan VLDL. VLDL merupakan transporter pengangkut triasilgliserol dari hati kejaringan ekstrahepatik. Lipid terutama trigliserida dapat terakumulasi dihati yang dapat menyebabkan gangguan fungsi hati (fatty Liver). salah satu penyebabnya berkaitan dengan peningkatan asam lemak bebas plasma

(50)

akibat mobilisasi lemak dari jaringan adipose atau dari hidrolisis triasilgliserol lipoprotein oleh lipoprotein lipase dijaringan ekstrahepatik. Hal ini terjadi pada konsumsi diet tinggi lemak (Mayes & Botham,2009).

2.4.3 Kolesterol HDL

HDL yang terikat pada fraksi α-lipoprotein mengandung 30% protein dan 48% lemak. HDL disintesis dan disekresikan dihati dan diusus. Class B scavenger receptor B1 (SR-B1) diidentifikasi sebagai reseptor HDL dengan peranan ganda dalam metabolisme HDL. Fungsi utama HDL adalah sebagai tempat penyimpanan apo C dan apo E yang dibutuhkan dalam metabolisme kilomikron dan VLDL. Kadar HDL bervariasi secara timbal balik dengan kadar triasilgliserol plasma dan secara langsung dengan aktivasi lipoprotein lipase. Kadar HDL berbanding terbalik dengan insidens aterosklerosis koroner (Mayes & Gotham, 2009).

HDL memindahkan lipid yang berbahaya,khususnya kolesterol dari jaringan perifer kembali ke hepar. HDL juga memblok agregasi LDL enzimatik, meningkatkan reaktivitas vascular dengan vasodilatasi melalui induksi produksi nitric oxide, menghambat inflamasi,chemotaxis dan thrombosis. Juga memfasilitasi emigrasi makrofag keluar dari arteri. (Singh et al,2010; Ali et al,2012; Akaberi et al,2014).

2.4.4 Metabolisme Lipoprotein

Metabolisme lipoprotein terdapat 3 jalur antara lain: 1. Jalur Metabolisme Eksogen

Makanan yang mengandung lemak terdiri atas trigliserida dan kolesterol. Selain dari makanan, dalam usus juga terdapat kolesterol dari hati yang diekskresi bersama empedu ke usus halus. Baik lemak dari makanan maupun

(51)

dari hati disebut lemak eksogen. Di dalam enterosit mukosa usus halus, trigliserida akan diserap sebagai asam lemak bebas sedangkan kolesterol sebagai kolesterol. Kemudian di dalam usus halus asam lemak bebas akan diubah menjadi trigliserida sedangkan kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester. Dimana keduanya bersama dengan fosfolipid dan

apolipoprotein akan membentuk lipoprotein yang dikenal dengan kilomikron

(Adam,2006) Kilomikron ini akan masuk ke saluran limfe yang akhirnya masuk ke dalam aliran darah melalui duktus torasikus. Trigliserida dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase menjadi asam lemak bebas yang dapat disimpan sebagai trigliserida kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila berlebih sebagian akan diambil oleh hati sebagai bahan untuk membentuk trigliserida hati. Kilomikron akan menjadi kilomikron remnant mengandung kolesterol ester yang akan dibawa ke hepar (Adam,2006).

2. Jalur Metabolisme Endogen

Trigliserida dan kolesterol di hati akan disekresi ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL. Dalam sirkulasi, VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase dan akan berubah menjadi IDL yang juga akan mengalami hidrolisis menjadi LDL. LDL adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol. Sebagian LDL akan dibawa ke hati, kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang mempunyai reseptor untuk kolesterol LDL. Sebagian lagi akan mengalami oksidasi yang akan menjadi sel busa. Makin banyak kolesterol LDL dalam plasma maka akan makin banyak dioksidasi dan akan ditangkap oleh sel makrofag. Jumlah small dense LDL seperti pada

(52)

sindroma metabolik dan diabetes mellitus, kadar kolesterol HDL yang tinggi bersifat protektif terhadap oksidasi LDL (Adam, 2006).

3. Jalur Reverse Cholesterol Transport

HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol yang mengandung apolipoprotein A,C dan E disebut HDL nascent. HDL nascent

yang berasal dari usus halus dan hati mengandung apolipoprotein A1. HDL

nascent mengambil kolesterol bebas yang tersimpan di makrofag. Setelah mengambil kolesterol bebas, kolesterol tersebut akan diesterifikasi menjadi kolesterol ester oleh enzim lecithin cholesterol acyltransferase. Selanjutnya sebagian kolesterol ester tersebut dibawa oleh HDL akan mengambil 2 jalur. Jalur pertama akan ke hati sedangkan jalur kedua kolesterol ester dalam HDL akan dipertukarkan dengan trigliserida dalam VLDL dan IDL dengan bantuan

cholesterol ester transfer protein untuk dibawa kembali ke hati (Adam,2006). 2.4.5 Klasifikasi Dislipidemia

Tabel 2.4 Kadar lipid serum normal menurut NCEP (National Cholesterol Education Program) ATP III (Adult Treatment Panel III) (2000); (dalam mg/dl)

Kolesterol Total

<200 Optimal

200-239 Diinginkan

≥240 Tinggi

Kolesterol LDL

<100 Optimal

100-129 Mendekati optimal

130-159 Diinginkan

160-189 Tinggi

≥190 Sangat tinggi

Kolesterol HDL

<40 Rendah

≥60 Tinggi

Trigliserida

<150 Optimal

150-199 Diinginkan

200-499 Tinggi

(1)

Mass index of CHD risk in overweight premnopausal women.2004. 0022-3166. American Society for nutritional Sciences.

Lundasen T, Liao W, Angelin B, Rudling M. Leptin induces the hepatic high density lipoprotein receptor scavenger receptor B type I (SR-BI) but not cholesterol 7_-hydroxylase (Cyp7a1) in leptin deficient (ob/ob) mice. J Biol Chem. 2003;278:43224–43228.

Maffei M, Halaas J, Ravussin E, et al. Leptin levels in human and rodent: measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects. Nat Med. 1995;1(11):1155–1161.

Maingrette F, Renier G. Leptin increases lipoprotein lipase secretion by macrophages: involvement of oxidative stress and protein kinase C. Diabetes. 2003;52:2121–2128.

Mammy C, Calanchini M,Antelmi A, Cinti F, Giuseppe M. C. Rosano, Lenzi L,3 Caprio M, dan Andrea Fabbri. Androgens and Adipose Tissue in Males: A Complex and Reciprocal Interplay Hindawi Publishing Corporation International Journal of Endocrinology. 2012

Marsh EE, ShawND,KlingmanKM,et al. Estrogen levels are higher across the menstrual cycle in African-American women compared with Caucasian women. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:3199–3206. Mayes PA & Botham KM dalam Murray RK, Granner DK, Rodwel VW.

Biokimia Harper edisi 27. Cetakan I. 2009 Penerbit buku kedokteran. EGC

Meyer MR, Deborah J. Clegg, Eric R. Prossnitz, and Matthias Barton. Obesity, Insulin Resistance and Diabetes: Sex Differences and Role of Estrogen Receptors Acta Physiol (Oxf). 2011 September ; 203(1): 259–269. doi:10.1111/j.1748-1716.2010.02237.x.

Mishra N, Sharma MK, Chandrasekhar, Suresh M, Prasad SV and Kondam A. Central Obesity and Lipid Profile in North Indian Males. 2012. International Journal of Applied Biology and Pharmaceutical Technology.

Misso ML, Murata Y,Boon WC, Jones MEE, Britt KL, dan Simpson ER, Cellular and molecular characterization of the adipose phenotype of the aromatase-deficient mouse,Endocrinology. 2003. vol. 144, no. 4, pp. 1474–1480

(2)

medical student in Japan. Environmental Health and Preventive Medicine 4. 215-217, Januari 1999.

Mohamed WS, Hassanien MA and Abokhosheim KES. Role of Ghrelin, Leptin and Insulin Resistance in Development of Metabolic Syndrome in Obese Patient Endocrinol Metab Synd 2014, 3:1

Morton GJ, Niswender KD, Rhodes CJ, Myers MG Jr, Blevins JE, Baskin DG, Schwartz MW. Arcuate nucleus-specific leptin receptor gene therapy attenuates the obesity phenotype of Koletsky (fa(k)/fa(k)) rats. Endocrinology . 2003. 144:2016–2024

Mughni A. 2007. Effect of ramadhan fasting on risk factors of atherosclerosis study on lipids profile, blood sugar, blood pressure and body weight. Thesis. FK Undip 2007

Munzberg H, Huo L, Nillni EA, Hollenberg AN, Bjorbaek C . Role of signal transducer and activator of transcription 3 in regulation of hypothalamic proopiomelanocortin gene expression by leptin. Endocrinology. 2003. 144:2121–2131

Navarrete JM and Real JMF. Adipocyte Differentiation. 2012. http://www.springer.com/978-1-4614-0964-9

Nilsson, S., Makela, S., Treuter, E., Tujague, M., Thomsen, J., Andersson, G., Enmark, E., Pettersson, K., Warner, M., Gustafsson, J.A., Mechanisms of estrogen action, Physiol Rev.2001; 81, 1535-65.

Norton, K & Old,T.Antropometrica ; A Textbook of Body measumrement for sport and Health Course. Sydney ; University of New south Wales Press.1998

Okorodudu DO,Jumean MF, Montori VM, Romero-Corral, Somers VK, Erwin PJ dan Lopez-Jimenez. Diagnostic performance of body mass index to identify obesity as defined by body adiposity: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Obesity (2010) 34, 791–799

Olstad R, Florholmen J, Svartberg J, Jan H. Rosenvinge and Grethe Støa Birketvedt. Leptin in the General Population, Differences in Sex Hormones, Blood Lipids, Gender and Life Style Characteristics The Open Behavioral Science Journal, 2011, 5, 8-15

Oral EA, Simha V, Ruiz E, et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med. 2002;346(8):570-578.

(3)

O’Rourke L, Yeaman SJ, Shepherd PR. Insulin and leptin acutely regulate cholesterol ester metabolism in macrophages by novel signaling pathways. Diabetes. 2001;50:955–961.

O’Rourke L, Gronning LM, Yeaman SJ, Shepherd PR. Glucosedependent regulation of cholesterol ester metabolism in macrophages by insulin and leptin. J Biol Chem. 2002;277:42557– 42562.

Park YS dan Kim JS. Obesity Phenotype and Coronary Heart Disease Risk as Estimated by the Framingham Risk Score. Korean Med Sci 2012; 27: 243-249

Paxton R, Denae W. King, Celia Garcia-Prieto, Connors SK, Hernandez M, Beverly J. Gor, and Lovell A. Jones Associations Between Body Size and Serum Estradiol and Sex Hormone-Binding Globulin Levels in Premenopausal African American Women J Clin Endocrinol Metab, March 2013, 98(3):E485–E490

Poveda E, Callas NE, Baracaldo CM, Castillo C, Hernandez P. leptin Level in school age children associated with antropometric measurement and lipid profile. Biomedical 2007;27;505 14

Public Health England 2014. Morbid Obesity. Available from

---http://www.noo.org.uk/NOO_about_obesity/morbid_obesity

Rainwater DL, Comuzzie AG, VandeBerg JL, Mahaney MC, Blangero J. Serum leptin levels are independently correlated with two measures of HDL. Atherosclerosis. 1997;132:237–243.

Ramayulis R. Slim is Easy. Cara Ajaib Menurunkan Berat Badan dengan Diet Rest.2014. Cetakan I. Penebar Plus. Jakarta Timur.

Raheem J. Paxton, Denae W. King, Celia Garcia-Prieto, Shahnjayla K. Connors, Mike Hernandez, Beverly J. Gor, and Lovell A. Jones Associations Between Body Size and Serum Estradiol and Sex Hormone-Binding Globulin Levels in Premenopausal African American Women J Clin Endocrinol Metab 2013 :98: E485–E490, 2013

Rebar RW, Practical evaluation of hormonal status, in; Yen, Jaffe, Barbieri (ed) Reproductive Endocrinology Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 4 th edition. WB saunders company, 1999; 709-747

(4)

Intolerance in MiceEndocrinology.2009. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/en.2008-0971

Riskesdas, 2013. Riset Kesehatan Dasar. Depkes RI. www. Litbang.depkes.go.id

Robert C Weisell . 2002. Body mass index as an indicator of obesity. Asia Pacific J Clin Nutr (2002) 11(Suppl): S681–S684

Ryan,A . Heart Disease in Women, Interventional Cardiologist Heart Care Centers of Florida, 2013. NHLBI

Saengsirisuwan V, Pongseeda S, Prasannarong M,Vichaiwong K, Toskulkao C. Modulation of insulin resistance in ovariectomized rats by endurance exercise training and estrogen replacement. Metabolism - Clinical and Experimental 2009. Volume 58, Issue 1, Pages 38–47, Santen RJ, Brodie H, Simpson ER, siiteri PK and Brodie A. Review ; history

of aromatase : saga an important Biological mediator and Therapeutic Target. Endocrine Reviews, 2010. 30(4); 342-375

Saltiki K,Alevizaki M Coronary heart disease in postmenopausal women; the role of endogenous estrogens and their receptors. HORMONES 2007, 6(1):9-24

Scarpace PJ, Zhang Y . Leptin resistance: a prediposing factor for diet-induced obesity. Am J Physiol . 2009.296:R493–500

Schutte AE, Leptin: a Cardiovascular Perspective 2012. Hypertension in Africa Research Team (HART).2012

Shah A. Hernandez A, Mathur D, Budoff MJ, and Kanaya AM.D. adipokines and body fat composition in south asians: results Of the metabolic syndrome and atherosclerosis in south Asians Living in america (masalah) study Int J Obes (Lond). 2012 June ; 36(6): 810–816. doi:10.1038/ijo.2011.167.

Shah SZA, Devrajani BR, Devrajani T, Bibi I. Frequency of Dyslipidemia in Obese versus Non-obese in relation to Body Mass Index (BMI), Waist Hip Ratio (WHR) and Waist

Circumference (WC). Pakistan Journal of Science [serial

online]. 2008 62 (1): 27-31.

Sherwood L. Fisiologi manusia dari sel ke system. Edisi 6 Penerbit buku kedokteran EGC. Cetakan 2012.

(5)

Simpson, E., Rubin, G., Clyne, C., Robertson, K., O'Donnell, L., Davis, S., Jones, M., Local Estrogen Biosynthesis in Males and Females, Endocr Relat Cancer. 1999; 6, 131-7.

Simpson, E.R., Misso, M., Hewitt, K.N., Hill, R.A., Boon, W.C., Jones, M.E., Kovacic, A., Zhou, J., Clyne, C.D. Estrogen--the Good, the Bad, and the Unexpected, Endocr Rev. 2005; 26, 322-30

Singh M , Bedi US, Singh P, Rohit Arora, Khosla S. Leptin and the clinical cardiovascular risk. International Journal of Cardiology 140 (2010) 266–271

Singh V, Sharma R, Kumar A, Deedwania P. Low High Density Lipoprotein Cholesterol: Current Status and Future Strategies For Management. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:979-996. doi: 10.2147/VHRM.S5685.

Sowers M, Zheng H, Tomey K, Karvonen-Gutierrez C, Jannausch M, Li X, Yosef M, Symons J: Changes in Body Composition in Women Over Six Years at Midlife: Ovarian and Chronological Aging. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92:895–901.

Spielgement BM & Flier JS; Obesity and the regulation of energy balance. Cell (2001)104:531-543

Spriet L. New Insights Into the Interaction of Carbohidrat and Fat Metabolism During Exercise. Sport Med920140 44 (Suppl 1) ; s87-s96.

Streekumar B, Jacob BS, Varghese AE, Goerge S. A Study of Metabolic Syndrome in Obese Patien in a Teaching Hospital in Kerala. J of Evolution Med and Dent Sci 2278-4748/Vol 3/issue 20/2014

Tartaglia LA .The leptin receptor. J Biol Chem . 1997. 272:6093–6096

Takeda, K., Toda, K., Saibara, T., Nakagawa, M., Saika, K., Onishi, T., Sugiura, T., and Shizuta, Y. Progressive development of insulin resistance phenotype in male mice with complete aromatase (CYP19) deficiency. 2003. J. Endocrinol. 176, 237–246.

Trayhurn P. Adipocyte biology . Obesity .8 (Suppl. 1) OnlineOpen .2007 ;41– 44

Van Beek, A.P., de Ruijter-Heijstek, F.C., Erkelens, D.W., de Bruin, T.W. Menopause is associated with reduced protection from postprandial lipemia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999; 19, 2737–2741.

(6)

Vecchione C, Maffei A, Colella S, et al. Leptin effect on endothelial nitric oxide is mediated through Akt-endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway. Diabetes. 2002;51(1):168-173.

Vitoratos N, Chrystodoulacos G, Kouskouni E, et al. Alterations of maternal and fetal leptin concentrations in hypertensive disorders of pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001;96:59–62.

Walls H, Stevenson CE, Mannan H, Abdullah A. reid C, McNeil J, peters A. 2011. Comparing Trends in BMI and Circumfrence. Vol 19. 2011.

www.obesityjournal.org

Wannamethee S Goya , A. Gerald Shaper , Peter H.Whincup , Lucy Lennon, Olia Papacosta , Naveed Sattar. The obesity paradox in men with coronary heart disease and heart failure: The role of muscle mass and leptin. Elvesier. 2013 0167-5273

Weigt C, Hertrampt T, Kluxen FM, Flenker U, Hulsemann F, KH Fritzemeier, Diel P. Molecular effects of ER alpha- and beta-selective agonists on regulation of energy homeostasis in obese female Wistar rats. 2013. Molecular and Cellular Endocrinology 377 ; 147–158 WHO,2013.Obesity and overweight. Available from

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/

Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (1994) Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372:425–432

Zhang PL, Sinha MK, Considine RV. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio

in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet . 1996. 348:159–161

Zhao, C., Dahlman-Wright, K., Gustafsson, J.A.,Estrogen Receptor Beta: an Overview and Update, Nucl Recept Signal. 2008

Zhou Y & Rui L. Leptin Signaling and Leptin Resistance. Front Med. 2013. 7(2): 207–222.

Korelasi Kadar Estradiol dan Kadar Leptin dengan Profil Lipid pada Wanita Obesitas, Overweight dan Berat Badan Normal di Kota Banda Aceh.