Interaksi Farmakokinetika Interaksi Obat

kerja, sedangkan interaksi farmakodinamika berkenaan dengan perubahan keefektifan reaksi obat obyek dengan tempat kerjanya Donatus, 1995.

3. Interaksi Farmakokinetika

Pada interaksi farmakokinetika, terjadi perubahan kadar obat obyek oleh karena perubahan pada proses absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat. Interaksi obat dengan obat terjadi selama metabolisme obat. Enzim sitokrom P450 CYP450 pada hati dan usus berperan penting dalam metabolisme obat- obatan dan senyawa asing lainnya.Konsentrasi obat bentuk awal parent drug dan metabolitnya berdinamika dan dipengaruhi oleh agen pengatur CYP yang spesifik Peltoniemi, 2013. a. Metabolisme obat Metabolisme atau biotransformasi merupakan rangkaian reaksi kimia yang mengubah dan mengkonversi obat menjadi senyawa yang larut air agar dapat diekskresikan. Tanpa ada metabolisme, obat akan terus memiliki efek pada tubuh dan bahkan dapat membahayakan jika terakumulasi hingga mencapai kadar toksik. Hati merupakan organ primer dalam metabolisme obat Fulcher, Fulcher, and Soto, 2012. Hasil metabolisme obat umumnya menjadi bentuk yang kurang atau tidak aktif secara farmakologis dibanding obat bentuk awal, kecuali obat yang bersifat prodrug seperti kodein Peltoniemi, 2013. Metabolisme obat di hati dapat terbagi menjadi metabolisme fase I dan fase II. Metabolisme fase I bertujuan untuk mengubah obat yang bersifat lipofil menjadi lebih larut air, yang meliputi fase oksidasi, reduksi, dan hidrolisis. Reaksi-reaksi ini umumnya menghasilkan metabolit dengan gugus fungsional yang lebih polar seperti –OH, NH 2 , -SH, atau –COOH. Famili enzim CYP450 memiliki kontribusi terbesar dalam metabolisme fase I Hu and Li, 2011. Jika sudah cukup polar, metabolit fase I dapat segera diekskresikan. Namun, ada pula produk fase I yang tidak dieliminasi secara cepat dan mengalami reaksi berikutnya fase II, yaitu reaksi konjugasi Katzung, 2012. Reaksi-reaksi ini mengkombinasikan asam glukuronat, asam sulfat, asam asetat, atau asam amino dengan molekul obat sehingga obat menjadi lebih polar Stringer, 2006. b. Famili enzim CYP450 Enzim CYP450 merupakan haemoprotein yang dikode oleh 57 gen berbeda, dan memiliki kromofor yang muncul pada gelombang 450 nm Peltoniemi, 2013. Telah teridentifikasi berbagai isoform CYP450 di hati manusia. Dari berbagai isoform ini, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, dan CYP3A4 merupakan bentuk terpenting dan terbanyak pada kandungan CYP450 di hati manusia. Bersama-sama mereka bertanggungjawab mengkatalis sebagian besar obat. Keterlibatan masing- masing CYP450 dalam metabolisme dapat diperiksa secara in vitro dengan penanda fungsional selektif, inhibitor kimia selektif, dan antibodi CYP450. Secara in vivo, pemeriksaan dapat dilakukan dengan penanda-penanda noninvasif yang relatif selektif, misalnya tes napas atau analisis urin metabolit tertentu setelah pemberian pelacak substrat selektif CYP450 Fulcher, Fulcher, and Soto, 2012. c. Inhibisi dan induksi enzim Induksi merupakan peningkatan ekspresi CYP450 dengan meningkatkan laju sintesis CYP atau mengurangi kecepatan penguraiannya. Induksi menyebabkan akselerasi metabolisme obat substrat dan biasanya penurunan efek farmakologis penginduksi serta juga obat lain yang diberikan bersama-sama Katzung, 2012. Contoh induksi enzim yaitu rifampisin meningkatkan metabolisme siklosporin, sehingga menurunkan efek farmakologis dari siklosporin Stockley, 2010. Inhibisi enzim merupakan penurunan metabolisme obat oleh obat atau senyawa lain, sehingga menyebabkan akumulasi obat tersebut dalam bentuk aktif di dalam tubuh. Efek obat menjadi setara dengan jika dosis obat tersebut dinaikkan. Contohnya yaitu peningkatan kadar plasma sildenafil setelah diberikan ritonavir, karena ritonavir menghambat enzim CYP3A4 yang memetabolisme sildenafil Stockley, 2010. Baik inhibisi maupun induksi memiliki pengaruh terhadap terapi. Contohnya yaitu alopurinol yang dapat memperpanjang efek kemoterapeutik dan toksik merkaptopurin melalui inhibisi kompetitif xantin oksidase. Karenanya untuk menghindari toksisitas sumsum tulang, dosis merkaptopurin harus dikurangi pada pasien yang mendapat alopurinol. Barbiturat induktor enzim jika digunakan bersama warfarin akan diperlukan peningkatan dosis warfarin. Namun, jika penggunaan barbiturat dihentikan, metabolisme warfarin akan berkurang atau kembali normal sehingga berisiko terjadinya pendarahan, suatu efek toksik akibat peningkatan kadar plasma dari antikoagulan tersebut Katzung, 2012.

4. Interaksi farmakodinamika