Antikanker Pada Siklus Sel

yang mempengaruhi siklus sel spesifik, kerja dari obat golongan ini hanya membunuh atau menghambat terjadinya siklus sel tertentu dan pada fase tertentu saja. Obat-obat yang termausk golongan ini adalah: antimetabolit, alkaloid, dan m iscella n eo u s a g en ts , 2 Sitostatika yang mempengaruhi siklus sel non-spesifik. Obat golongan ini tidak hanya bekerja pada satu fase saja. Kerjanya adalah membunuh sel yang terlibat dalam siklus sel juga sel-sel di luar siklus sel dengan cara mengikat DNA dan merusaknya. Obat yang termasuk golongan ini adalah : a lkila tin g a g en ts , antibiotik. Tahapan kerja obat antikanker pada siklus sel ditampilkan pada gambar 5 berikut : Gambar 5. Mekanisme kerja obat antikanker pada siklus sel http:habib.blog.ugm.ac.idfiles2010058 Kanker berasal dari kata ca rcin o s Yunani, ca n cer Inggris atau ka n ker Belanda. Jaringan kanker atau neoplasma adalah suatu gangguan pertumbuhan dengan karakteristik sel yang berlebihan, abnormal dan merupakan proliferasi yang tidak terkontrol dari jaringan yang mengalami transformasi atau perubahan pada satu atau lebih tempat utama dalam tubuh inang dan umumnya disertai dengan metastasis atau penyebaran pada bagian lain tubuh inang Priosoeryanto, 1994. Agen mengikat DNA menghentikan sintesisi DNA agen mengalkilasi, anti tumor, antibiotik, senyawa platinum dan miscellaneous lainnya. Fase S Sintesis DNA komponen Sintesis untuk pembelahan sel Fase G2 Inhibitor mikrotubulus menghentikan sel membuat komponen yang diperlukan untuk pemisahan Vinca alkaloid Fase S Sintesis DNA Fase G1 Komponen Sintesis DNA ANTI-METABOLIT menghentikan sel yang menghalangi pembentukan DNA 3 Jam Fase M Pembelahan Sel 5 Jam 1 Jam 7 Jam Kanker merupakan penyakit sel yang dicirikan dengan perubahan mekanisme yang mengatur proliferasi pembelahan dan diferensiasi sel, sehingga sel tersebut mengalami kelainan kromosom mutasi yang menyebabkan siklus sel berlangsung terus menerus sel terus berproliferasi namun tidak berdiferensiasi. Kanker merupakan penyakit yang berawal dari kerusakan materi genetika atau DNA sel. Satu sel yang mengalami kerusakan genetika sudah cukup untuk menghasilkan jaringan kanker atau neoplasma, sehingga kanker disebut juga penyakit seluler. Perubahan pada materi genetika atau disebut juga mutasi gen dapat terjadi melalui berbagai mekanisme. Pertama disebabkan oleh kesalahan replikasi yang terjadi pada saat sel-sel yang aus digantikan oleh sel-sel baru. Pada saat pergantian satu sel, terjadi kopi DNA baru yang melibatkan 6 x 10 9 pasangan basa, yang memberikan peluang kesalahan replikasi. Penyebab kedua adalah mutasi pada galur sel yang mengalami kesalahan genetika yang diturunkan dari gen orang tua, sehingga menghasilkan gen yang termutasi. Mekanisme kerusakan materi genetika sel yang ketiga disebabkan oleh adanya faktor dari luar, atau faktor eksternal yang dapat mengubah struktur DNA, yaitu virus, infeksi berkelanjutan, polusi udara, radiasi dan bahan-bahan kimia asing yang tidak diperlukan oleh tubuh Zakaria, 2001. Beberapa karsinogen kimia, radiasi, virus dan hormon menginduksi terjadinya kanker, karena faktor-faktor tersebut dapat menyebabkan perubahan struktur DNA atau mutasi gen yang dapat menghasilkan sel kanker Dalimartha, 1999 Kanker dapat terjadi karena mutasi pada gen spesifik molekul DNA yang disebut sebagai onkogen. Onkogen terdiri atas dua kelompok yaitu gen yang mengontrol pertumbuhan dan gen yang menekan pertumbuhan tumor. Kelompok yang pertama bekerja untuk mengontrol pembelahan sel perkembangan sel, yang kedua mempunyai kemampuan untuk menghentikan sel-sel kanker. Kanker terjadi ketika kedua jenis gen di atas mengalami mutasi dan tidak berfungsi dengan benar Michael dan Doherty, 2005. Mekanisme yang mengatur pertumbuhan, diferensial dan kematian sel adalah fosforilasi protein. Proses fosforilasi protein diatur oleh golongan enzim kinase. Mutasi pada kinase yang disandikan dalam onkogen antara lain dapat menyebabkan terjadinya pembelahan sel lebih cepat. Kinase dan fosfatase merupakan menjadi senyawa yang penting pada jalur metabolisme. Perubahan aktivitas enzim kinase yang tidak terkontrol berperan penting pada terbentuknya tumor Michael dan Doherty, 2005. Setiap sel tumor dilengkapi dangan molekul permukaan yang aktif, berfungsi antara lain sebagai reseptor berbagai ligan, misalnya reseptor faktor pertumbuhan, reseptor sitokin, dan molekul adhesi sel Zeromski, 2002. Hasil interaksi logam dan reseptor tersebut menghasilkan perubahan pada pertumbuhan sel tumor dan penyebarannya. Reseptor ini bertindak sebagai komponen kimia yang diketahui sebagai faktor pertumbuhan dan keberadaannya menyebabkan pembelahan sel. Gen yang termutasi akan menghasilkan banyak reseptor-reseptor dan membran sel yang menyebabkan faktor pertumbuhan semakin banyak,kondisi tersebut dapat menyebabkan terjadinya pembelahan sel lebih cepat Zeromski 2002. Menurut Miller 2011, tahap-tahap penting pembentukan sel kanker adalah : a inisiasi, yaitu terjadinya perubahan pada DNA atau mutasi gen yang di sebabkan oleh berbagai faktor, b promosi yang meliputi perkembangan sel dan perubahan menjadi sel tumor premalignant, c progresi dan invasi penyusupan kejaringan sekitar, d metastasis yaitu penyebaran melalui pembulu darah dan pembulu getah bening. Tahap penyebaran sel kanker dimulai ketika sel-sel individu dari lokasi asal memisah dan memasuki aliran darah untuk menemukan tempat baru untuk berkembang di dalam tubuh. Zeromski 2002 mengemukakan bahwa pertumbuhan yang malignant ditentukan oleh enam perubahan dalam fisiologi sel yang perkembangannya menghasilkan perubahan genotip sel, antara lain: a sel kekurangan sinyal-sinyal untuk mengontrol pertumbuhan, b sel tidak sensitif terhadap sinyal-sinyal penghambatan pertumbuhan, c sel menghindari program kematian sel apoptosis, d potensi replikasi yang tidak terbatas, e angiogenesis yang berkesinambingan, dan f invasi jaringan dan metastasis. Pada sel normal, sel hanya akan membelah diri bila tubuh membutuhkannya, seperti mengganti sel-sel yang rusak atau mati. Sebaliknya sel kanker akan membelah diri meskipun tidak dibutuhkan sehingga terjadi kelebihan sel-sel baru yang berlebihan yang tidak memiliki daya atur. Jika berhenti membelah, sel kanker melakukannya pada sembarang titik dalam siklusnya, bukan pada ch eckp o in t normal saja. Di samping itu, sel kanker dapat terus membelah secara tidak terbatas jika sel tersebut diberi pasokan nutrient secara terus-menerus. Sel kanker memiliki beberapa ciri khusus yang membedakannya dengan sel normal. Sel kanker tidak mempunyai kontrol pertumbuhan dan daya lekat sel kanker berkurang atau bahkan tidak ada. Ketidak normalan sel kanker tersebut disebabkan oleh hilangnya mekanisme DNA rep a ir dalam sel. Dengan tidak adanya kemampuan koreksi DNA sebelum sel tersebut membelah, sel menganggap dirinya layak untuk direplikasi. h eckp o in t yang merupakan titik pengontrolan yang kritis dimana siklus berhenti dan sinyal terus dapat mengatur siklus sel, sudah tidak memiliki peranan lagi. Sehingga, walaupun sel membawa abnormalitas di dalamnya, tetapi sel tetap akan melewati fase-fase dalam siklus sel secara keseluruhan kemudian membelah. Sifat sel kanker berbeda dari sel tubuh normal karena mitosis sel kanker lebih cepat, tidak normal dan tidak terkendali. Sel itu kemungkinan membuat faktor pertumbuhannya sendiri atau memiliki abnormalitas pada jalur persinyalan yang menghantarkan sinyal faktor pertumbuhan ke sistem pengontrolan siklus sel tersebut. Dengan regulasi sel seperti itu, proliferasi akan terjadi tak terkendali hingga sel kanker berhasil membentuk klonal kelompok. Dari klonal tersebut, terdapat kemungkinan akan ada sel yang lepas dari induknya dan mencoba hidup di jaringan lain. Sehingga dapat terbentuk kanker sekunder yang dalam bahasa sehari-hari sering disebut kanker anakan. Kanker dapat tumbuh di semua jaringan tubuh, seperti kulit, sel hati, sel darah, sel otak, sel lambung, sel usus, sel paru, sel saluran kencing, dan berbagai macam sel tubuh lainnya. Jenis kanker yang berbeda memiliki perbedaan bagian tubuh yang ditempati, tergantung tempat yang memiliki afinitas baik untuk ditempati. Oleh karena itu, dikenal bermacam-macam jenis sel kanker menurut sel atau jaringan asalnya. Dikenal beberapa jenis kanker seperti karsinoma, sarkoma, limfoma dan leukemia. Secara umum kanker menyebabkan lemahnya tubuh karena nutrisi yang tersedia digunakan sel kanker untuk bermetastase. Secara spesifik, kanker dapat menyebabkan antara lain: a malnutrisi, karena monopoli neoplasma terhadap zat gizi tertentu, b kehilangan darah akibat erosi epitel atau permukaan-permukaan lain sehingga terjadi pendarahan, c nekrosis jaringan akibat defisiensi gizi,rusaknya organ dan inflamasi, d penyerangan tumor pada organ vital sehingga menurunkan fungsinya, e gangguan saluran organ vital disertai menurunnya fungsi organ atau terjadinya infeksi, f efek toksik,terutama pada sistem syaraf pusat atau periferal, g efek sekresi, baik hormon yang sesuai maupun tidak Braustein 1987.

G. MEKANISME ANTI KANKER PADA SENYAWA ALAMI DAN SINTESIS

Beberapa mekanisme anti kanker dari bahan-bahan alami telah dilaporkan oleh banyak peneliti. Berbagai mekanisme yang berbeda dari beberapa jenis sel kanker yang diteliti diuraikan berikut ini. Shunji et a l . 2004 melaporkan mekanisme anti kanker dari senyawa smenospongin yang berasal dari spong laut terhadap sel K562. Hasil analisis terhadap siklus sel menunjukkan pemberian smenospongin selama 24 jam mampu menghambat fase G1 pada siklus sel, smenospongin juga ditemukan dapat menghambat fosforilasi substrat tirosin kinase. Park et a l . 2004 melaporkan mekanisme anti kanker dari komponen kitosan larut air WSCO selama 6 dan 8 hari terhadap sel HL-60 yang menunjukkan terjadinya apoptosis pada sel HL-60 yang diuji dengan metode elektroforesis gel agarosa. Hasil pengukuran dengan flow cytometry terhadap sel dalam beberapa tahap siklus sel menunjukkan adanya peningkatan proporsi tahap G 0G1. Hasil flow cytometry juga menunjukkan telah terjadi diferensiasi sel HL-60 menjadi sel serupa granulosit. Shen 2002 juga melakukan analisis flow cytometry untuk mengetahui persentase fase S pada siklus sel yang sangat direduksi ketika sel-sel kanker ASG diberikan kitosan larut air WSC. Hasil penelitian ini juga menemukan protein pengatur metastasis MMP-2 dan MMP-9 dapat dihambat pada sel-sel kanker ASG yang diberikan WSC. Makkar 2002 melaporkan mekanisme anti kanker dari pectin sitrus termodifikasi MCP, yang merupakan jenis serat berkarbohidrat larut air yang berasal dari buah sitrus. MCP ini spesifik menghambat protein galektin-3 yang berkaitan dengan karbohidrat pada pertumbuhan tumor dan proses metastasis secara in vivo . Pengujian dilakukan pada uji penghambatan pembentukan pembuluh kapiler oleh h u m a n u m b ilica l vein en d o th eli a l cells HUVECs didalam Matrigel. Mekanisme anti kanker ditunjukkan dengan penghambatan terhadap karbohidrat yang memediasi pertumbuhan tumor, menghambat angiogenesis dan metastasis secara in vivo Quersetin merupakan jenis senyawa flavonoid yang banyak ditemukan pada buah-buahan dan sayuran. Hasil penelitian Yoshida et a l . 2005 menemukan bahwa quersetin memiliki aktivitas anti tumor terhadap sel HeLa. Fenomena anti tumor dilaporkan terjadi secara apoptosis pada sel HeLa yang dikultur bersama senyawa quersetin. Pathya, et a l 2004 melaporkan aktivitas anti tumor dari senyawa allisin yang terdapat pada bawang putih. Allisin ditemukan menginduksi aktivasi sinyal ekstraselular terhadap enzim kinase pada sel-sel mononuklir sehingga dapat mengaktivasi dan memperkuat sistem imun. Obat-obatan anti inflamsi non steroidal yang bekerja sebagai inhibitor siklooksigenase-2 COX-2 cukup menjanjikan untuk digunakan sebagai obat anti kanker di masa depan, karena berdasarkan studi epidemiologi dan klinis terbukti dapat menstimulasi terjadinya apoptosis pada berbagai galur sel kanker dan menghambat terjadinya proses angiogenesis. Mekanisme kerja yang ditunjukkan tersebut membantu menekan pertumbuhan tumor dan proses transformasi tumor malignan Thun et a l . 2002