Gambar 2.8 Abnormalitas Mikrovaskular Pembuluh Darah Epineural pada Penderita
Diabetes dengan dan tanpa NDP Tesfaye, 2004.
2.5 Hubungan Hiperglikemi dengan NDP
Hiperglikemi yang berkepanjangan merupakan dasar terjadinya perkembangan ND. Hal ini terlihat dari hasil penelitian prospektif randomisasi yang dilakukan oleh
Diabetes Control and Complications Trial
DCCT yaitu adanya penurunan yang signifikan dari perkembangan dan progresifitas dari klinis neuropati, kecepatan hantar
saraf motorik, dan disfungsi otonom pada pasien diabetes tipe 1 dengan kontrol gula darah yang optimal Tesfaye, 2004.
Glukosa
uptake
pada jaringan saraf perifer terjadi secara insulin independen sehingga pelepasan atau hasil akhir glukosa dihubungkan dengan jalur
polyol
yang nantinya akan diubah menjadi sorbitol dan fruktose oleh enzim aldose reductase dan
sorbitol dehidrogenase. Sel membran saraf dikatakan relatif impermeabel terhadap sorbitol dan fruktose, yang nantinya akan berakumulasi pada jaringan saraf. Fruktose
dan sorbitol secara osmotik aktif menimbulkan peningkatan konsentrasi air pada jaringan saraf. Kedepannya akan terjadi oksidasi atau reduksi sel dengan penurunan
kadar
nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate
NADPH dan
gluthatione.
Proses ini akan menimbulkan kaskade seperti penurunan aktivitas membran Na-K ATPase, akumulasi sodium intra aksonal yang menyebabkan penurunan kecepatan
hantar saraf dan perubahan struktural dari jaringan saraf. Kadar mioinositol menurun karena peningkatan dari glukosa dan sorbitol untuk uptake mioinositol pada jaringan
dan sel-sel. Penurunan NADPH yaitu suatu kofaktor untuk enzyme
nitric oxide
synthase, penurunan formasi
nitric oxide
menimbulkan vasodilatasi yang menyebabkan kegagalan suply darah ke jaringan saraf Feldman dan Vincent, 2004.
Pada keadaan hiperglikemia, glukosa dapat
incorporated non-enzymatically
menjadi protein dengan suatu
unregulated glycation reaction
. Reaksi glycation ini terjadi melalui dua langkah untuk formasi HbA1c. Langkah pertama adalah formasi
PreA1c yang merupakan reaksi yang cepat dan reversibel. Langkah kedua lebih pelan dan bersifat ireversibel dengan formasi HbA1c. Formasi
Advanced Glycation End Products
AGEs meningkat oleh karena konsentrasi glukosa yang tinggi dan umur. Pasien dengan diabetes lama memiliki kadar minimal dua kali lebih tinggi dari
individu normal. Nilai
glycation
dengan fruktosa dikatakan tujuh atau delapan kali dari dengan glukose.
Glycation
dari protein mielin juga berkontribusi dalam kerusakan kecepatan hantar saraf. AGEs juga terlihat pada jaringan saraf perifer yang
juga mempengaruhi transport aksonal. AGEs juga dipercaya sebagai penyebab kerusakan jaringan karena reaktivitas dan protein
cross linking
Reddy dkk, 2001.
Radikal Bebas dapat merusak jaringan saraf melalui efek toksik langsung atau mungkin disebabkan oleh penghambatan produksi
Nitric Oxide
NO oleh endotel, yang pada akhirnya menurunkan aliran darah ke jaringan saraf. Pada jaringan pasien
Diabetes, generasi radikal bebas dapat dibentuk melalui proses
non enzymatic glycation
dan jalur
polyol
, dimana kemampuan untuk menetralisir radikal bebas akan menurun karena penggunaan NADPH sehingga meningkatkan aktivitas
aldose reductase
Head, 2006
.
Kadar
gamma-linolenic acid
GLA pada jaringan saraf akan menurun akibat dari defisiensi insulin dan hiperglikemia menghambat aktivitas
d-6-desaturase enzyme.
GLA merupakan prekusor prostanoid meliputi prostasiklin yaitu suatu vasodilator yang poten. Defisiensi dari GLA ini akan menimbulkan penurunan aliran
darah saraf penderita diabetes Feldman dan Vincent, 2004. Endoneural pembuluh darah tersumbat karena adanya hiperplasia dan
pembengkakan pada sel endotel, penebalan dinding pembuluh darah dengan debris dari
degenerative pericytes
seperti suatu basement membrane material, dan oklusi lumen kapiler oleh fibrin atau agregasi platelet. Beberapa defek lainnya pada
produksi NO, peningkatan “
quenching
” NO oleh AGE pada dinding pembuluh darah, defisiensi prostasiklin, dan peningkatan produksi endothelin-1 yaitu suatu peptida
vasokonstriktor poten bertanggung jawab dalam peningkatan vasokonstriksi yang dapat menimbulkan iskhemia jaringan saraf Feldman dan Vincent, 2024.
Jaringan saraf perifer memiliki reseptor untuk
Nerve Growth Factor
NGF, dimana NGF ini bertanggung jawab dalam regenerasi saraf. Konsentrasi NGF
sirkulasi menurun pada pasien DM. Pengobatan dengan NGF dapat meningkatkan fungsi jaringan saraf perifer.
Insulin like growth factor
dan neurotrophin -3 juga dapat membantu dalam regenerasi jaringan saraf Bhadada dkk, 2001.
Gambar 2.9 Mekanisme Hiperglikemia menimbulkan Degenerasi Neuron
Feldman dan Vincent, 2004
39
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS
3.1 Kerangka Berpikir
HbA1c tinggi ≥ 7 merupakan salah satu parameter untuk menilai tidak terkontrolnya DM tipe 2 yang akan menimbulkan kondisi hiperglikemia kronik.
Kondisi ini akan menstimulasi 4 jalur, baik secara langsung maupun tidak langsung, yaitu melalui: formasi
glycation end product
interaksi AGE-RAGE, jalur hiperaktivitas
polyol
, stres oksidatif, dan aktivasi protein kinase C PKC. Peningkatan aktivitas jalur-jalur ini akan menurunkan pembentukan NO dan
meniadakan efek NO yang berakibat terjadinya disfungsi endotel. Disfungsi endotel selanjutnya akan menimbulkan keadaan mikroangiopati yang menimbulkan hipoksia
saraf. Kondisi mikroangiopati juga diperberat oleh DM itu sendiri yang menimbulkan rigiditas
Red Blood Cell
RBC, peningkatan koagulabilitas, dan peningkatan reaktivitas platelet. Hasil akhirnya akan menimbulkan kerusakan struktural yang
berdampak menurunkan kecepatan hantar saraf KHS dan sebagai penyebab terjadinya NDP.
Bagan di bawah ini menunjukkan mekanisme yang mungkin terjadi dan menjadi landasan berpikir mengenai terjadinya NDP pada penderita DM tipe 2.