Hubungan Hiperglikemi dengan NDP

Gambar 2.8 Abnormalitas Mikrovaskular Pembuluh Darah Epineural pada Penderita Diabetes dengan dan tanpa NDP Tesfaye, 2004.

2.5 Hubungan Hiperglikemi dengan NDP

Hiperglikemi yang berkepanjangan merupakan dasar terjadinya perkembangan ND. Hal ini terlihat dari hasil penelitian prospektif randomisasi yang dilakukan oleh Diabetes Control and Complications Trial DCCT yaitu adanya penurunan yang signifikan dari perkembangan dan progresifitas dari klinis neuropati, kecepatan hantar saraf motorik, dan disfungsi otonom pada pasien diabetes tipe 1 dengan kontrol gula darah yang optimal Tesfaye, 2004. Glukosa uptake pada jaringan saraf perifer terjadi secara insulin independen sehingga pelepasan atau hasil akhir glukosa dihubungkan dengan jalur polyol yang nantinya akan diubah menjadi sorbitol dan fruktose oleh enzim aldose reductase dan sorbitol dehidrogenase. Sel membran saraf dikatakan relatif impermeabel terhadap sorbitol dan fruktose, yang nantinya akan berakumulasi pada jaringan saraf. Fruktose dan sorbitol secara osmotik aktif menimbulkan peningkatan konsentrasi air pada jaringan saraf. Kedepannya akan terjadi oksidasi atau reduksi sel dengan penurunan kadar nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate NADPH dan gluthatione. Proses ini akan menimbulkan kaskade seperti penurunan aktivitas membran Na-K ATPase, akumulasi sodium intra aksonal yang menyebabkan penurunan kecepatan hantar saraf dan perubahan struktural dari jaringan saraf. Kadar mioinositol menurun karena peningkatan dari glukosa dan sorbitol untuk uptake mioinositol pada jaringan dan sel-sel. Penurunan NADPH yaitu suatu kofaktor untuk enzyme nitric oxide synthase, penurunan formasi nitric oxide menimbulkan vasodilatasi yang menyebabkan kegagalan suply darah ke jaringan saraf Feldman dan Vincent, 2004. Pada keadaan hiperglikemia, glukosa dapat incorporated non-enzymatically menjadi protein dengan suatu unregulated glycation reaction . Reaksi glycation ini terjadi melalui dua langkah untuk formasi HbA1c. Langkah pertama adalah formasi PreA1c yang merupakan reaksi yang cepat dan reversibel. Langkah kedua lebih pelan dan bersifat ireversibel dengan formasi HbA1c. Formasi Advanced Glycation End Products AGEs meningkat oleh karena konsentrasi glukosa yang tinggi dan umur. Pasien dengan diabetes lama memiliki kadar minimal dua kali lebih tinggi dari individu normal. Nilai glycation dengan fruktosa dikatakan tujuh atau delapan kali dari dengan glukose. Glycation dari protein mielin juga berkontribusi dalam kerusakan kecepatan hantar saraf. AGEs juga terlihat pada jaringan saraf perifer yang juga mempengaruhi transport aksonal. AGEs juga dipercaya sebagai penyebab kerusakan jaringan karena reaktivitas dan protein cross linking Reddy dkk, 2001. Radikal Bebas dapat merusak jaringan saraf melalui efek toksik langsung atau mungkin disebabkan oleh penghambatan produksi Nitric Oxide NO oleh endotel, yang pada akhirnya menurunkan aliran darah ke jaringan saraf. Pada jaringan pasien Diabetes, generasi radikal bebas dapat dibentuk melalui proses non enzymatic glycation dan jalur polyol , dimana kemampuan untuk menetralisir radikal bebas akan menurun karena penggunaan NADPH sehingga meningkatkan aktivitas aldose reductase Head, 2006 . Kadar gamma-linolenic acid GLA pada jaringan saraf akan menurun akibat dari defisiensi insulin dan hiperglikemia menghambat aktivitas d-6-desaturase enzyme. GLA merupakan prekusor prostanoid meliputi prostasiklin yaitu suatu vasodilator yang poten. Defisiensi dari GLA ini akan menimbulkan penurunan aliran darah saraf penderita diabetes Feldman dan Vincent, 2004. Endoneural pembuluh darah tersumbat karena adanya hiperplasia dan pembengkakan pada sel endotel, penebalan dinding pembuluh darah dengan debris dari degenerative pericytes seperti suatu basement membrane material, dan oklusi lumen kapiler oleh fibrin atau agregasi platelet. Beberapa defek lainnya pada produksi NO, peningkatan “ quenching ” NO oleh AGE pada dinding pembuluh darah, defisiensi prostasiklin, dan peningkatan produksi endothelin-1 yaitu suatu peptida vasokonstriktor poten bertanggung jawab dalam peningkatan vasokonstriksi yang dapat menimbulkan iskhemia jaringan saraf Feldman dan Vincent, 2024. Jaringan saraf perifer memiliki reseptor untuk Nerve Growth Factor NGF, dimana NGF ini bertanggung jawab dalam regenerasi saraf. Konsentrasi NGF sirkulasi menurun pada pasien DM. Pengobatan dengan NGF dapat meningkatkan fungsi jaringan saraf perifer. Insulin like growth factor dan neurotrophin -3 juga dapat membantu dalam regenerasi jaringan saraf Bhadada dkk, 2001. Gambar 2.9 Mekanisme Hiperglikemia menimbulkan Degenerasi Neuron Feldman dan Vincent, 2004 39

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS

3.1 Kerangka Berpikir

HbA1c tinggi ≥ 7 merupakan salah satu parameter untuk menilai tidak terkontrolnya DM tipe 2 yang akan menimbulkan kondisi hiperglikemia kronik. Kondisi ini akan menstimulasi 4 jalur, baik secara langsung maupun tidak langsung, yaitu melalui: formasi glycation end product interaksi AGE-RAGE, jalur hiperaktivitas polyol , stres oksidatif, dan aktivasi protein kinase C PKC. Peningkatan aktivitas jalur-jalur ini akan menurunkan pembentukan NO dan meniadakan efek NO yang berakibat terjadinya disfungsi endotel. Disfungsi endotel selanjutnya akan menimbulkan keadaan mikroangiopati yang menimbulkan hipoksia saraf. Kondisi mikroangiopati juga diperberat oleh DM itu sendiri yang menimbulkan rigiditas Red Blood Cell RBC, peningkatan koagulabilitas, dan peningkatan reaktivitas platelet. Hasil akhirnya akan menimbulkan kerusakan struktural yang berdampak menurunkan kecepatan hantar saraf KHS dan sebagai penyebab terjadinya NDP. Bagan di bawah ini menunjukkan mekanisme yang mungkin terjadi dan menjadi landasan berpikir mengenai terjadinya NDP pada penderita DM tipe 2.