pula pada penelitian kohort dengan 8757 pasien DM berusia 18-70 tahun, diperoleh 33 dari populasi dengan neuropati dan terjadi peningkatan sebesar 50 pada subjek
dengan umur yang lebih lanjut. Peningkatan pasien NDP berhubungan dengan lamanya menderita DM, didapatkan pula bahwa NDP juga terjadi pada 10-18 saat
diagnosis awal dimana pasien dengan gangguan toleransi glukosa yang dikenal sebagai prediabetes. Skrining prospektif pada pasien denngan
oral glucose tolerance test
menghasilkan 30-50 pasien dengan “idiopathic” painful sensory neuropathy
dengan IGT yang memiliki gejala hampir sama dengan NDP awal dengan predominan gangguan gejala dan tanda sensorik Feldman dan Vincent, 2004.
2.4.1 Patofisiologi NDP
Gejala dan tanda NDP berdasarkan perubahan patologis pada sistem saraf penderita DM, didapatkan hilangnya serabut saraf besar dan kecil bermielin, kejadian
remielinisasi segmental, dan degenerasi aksonal. Perubahan pada struktur serabut saraf terjadi pararel dengan perubahan pada pembuluh darah sekitarnya, seperti
menebalnya dinding pembuluh darah kapiler, hiperplasi endotel yang berperan dalam menurunkan tekanan oksigen dan hipoksia, dan penyempitan kapiler yang meliputi
serabut saraf kecil bermielin dan serabut saraf C yang tidak bermielin Kaur, 2013. Saat
Diabetes Control and Complication Trial
mengungkapkan bahwa hiperglikemia mendasari perkembangan NDP, maka 10 tahun terakhir ini banyak
dilakukan penelitian yang memfokuskan dalam pengertian dan kerusakan vaskular pada NDP. Penelitian pada hewan dan invitro menyatakan bahwa terdapat empat jalur
utama dalam metabolisme glukosa untuk terjadinya NDP, yaitu Feldman dan Vincent, 2004:
1. Peningkatan aktivitas jalur
polyol
yang menimbulkan akumulasi sorbitol dan fruktosa,
NADP P- Redox imbalance
, dan perubahan pada sinyal transduksi. 2.
Glikasi protein non enzimatik yang membentuk “advanced glycation end
products” AGEs 3.
Aktivasi protein Kinase C PKC yang menginisiasi respon kaskade stres. 4.
Peningkatan
Hexosamine pathway flux.
Walaupun secara inisial mekanisme tersebut terlihat berbeda, beberapa bukti penelitian memperkirakan bahwa defek ini saling berhubungan dan secara kolektif
bertanggung jawab untuk terjadinya dan perburukan NDP. Berikut akan dijelaskan masing-masing jalur untuk terjadinya NDP, yaitu:
a. Jalur
Polyol
Kecenderungan pada jaringan yang mengalami komplikasi, kelebihan glukosa tidak dimetabolisme melalui glikolisis yang melewati jalur
polyol
. Pada jalur
polyol
, glukosa diubah menjadi sorbitol, kemudian menjadi fruktosa, dan hal ini berperan
dalam proses oksidasi dari
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen
NADPH menjadi NADP+. Peningkatan aktivitas jalur metabolik ini selanjutnya akan menghabiskan NADPH sehingga memerlukan regenerasi antioksidan
gluthathione.
Tanpa
gluthatione
yang mencukupi, kemampuan sistem saraf akan menurun dan berubah menjadi
Reactive Oxygen Species
ROS, menimbulkan stres oksidatif. Sebagai tambahan, dinyatakan bahwa saat glukosa dimetabolisme melalui
jalur
polyol
, akan menyebabkan akumulasi sorbitol yang nantinya akan menimbulkan stres osmotik yang mengubah potensial antioksidan dalam sel, dan nantinya akan
meningkatkan akumulasi ROS. Pengeluaran produksi fruktosa pada jalur
polyol
juga menimbulkan pembentukan
nonenzymatic glycation glycoxidation
yang dapat meningkatkan ROS yang memediasi kerusakan selular protein dan lipid Feldman
dan Vincent, 2004.
Gambar 2.1 Jalur
Polyol
Feldman dan Vincent, 2004
b. Jalur AGE
Hiperglikemia intraseluler terlihat sebagai kejadian primer yang menginisiasi formasi AGEs melalui
advanced glycation end product pathway
.
Glycation
atau
glycosilation
merupakan kombinasi glukosa dengan protein
Schiff bases
membentuk produk
glycation
awal pada suatu nilai proporsional konsentrasi glukosa.
Schift basses
mengalami perbaikan yang baru menjadi produk
glycation
awal tipe amadori yang lebih stabil. Reaksi ini bersifat reversibel dan tidak ada bukti yang menggambarkan
bahwa produk-produk awal ini berhubungan dengan komplikasi diabetes. Dikatakan pula bahwa beberapa produk
glycation
awal ini berjalan lambat, yang merupakan reaksi kimiawi dari serial komplek menjadi AGEs. Karena AGEs ini bersifat
ireversibel, AGEs ini tidak akan kembali menjadi normal walau hiperglikemia telah dikoreksi tetapi dikatakan bahwa AGEs ini akan terakumulasi dalam perjalanan
waktu. Bentuk AGEs di dalam sel akan menimbulkan intra dan ekstraselular
cross linking
dari agregasi protein dengan protein yang menghasilkan struktur-struktur tersier yang merusak fungsi sel tersebut. Hiperglikemia dan tingginya aliran
polyol
akan meningkatkan proses ini. AGEs dapat menimbulkan kerusakan neuronal spesifik dengan menghambat transport aksonal yang menimbulkan degenerasi akson. Proses
ini berhubungan dengan formasi AGE yang memerlukan transisi metal yang menghasilkan makin banyak formasi AGE Singh, 2001; Feldman dan Vincent,
2004. AGEs yang berikatan dengan protein reseptor seperti reseptor untuk
advanced glycation end product
RAGE. Pada mesangial dan sel endotel, aktivasi RAGE oleh AGEs menghasilkan suatu produk ROS. Mekanisme yang pasti belum diketahui,
tetapi diperkirakan ada peranan NADPH oksidase. Kejadian ini sendiri dapat berkontribusi dalam stres oksidatif selular dan disfungsi. Sebagai tambahan,
dikatakan pula bahwa sinyal RAGE melalui
phosphatidylinositol-3 kinase
PI-3 kinase, ki-Ras dan
mitogen activated protein kinase
MAP kinase yang berinisiasi
dan memelihara translokasi dari NF-KB dari sitoplasma ke nukleus pada beberapa tipe sel termasuk monosit sirkulasi dan sel endotel Casellini dan Vinik, 2006.
Reseptor RAGE terdiri dari 2 NF-KB yang berikatan dengan regio promotornya sehingga aktivitasi RAGE menimbulkan translokasi NF-KB yang menghasilkan
amplifikasi RAGE dan menimbulkan lingkaran keusakan dan oksidatif stres berkelanjutan Feldman dan Vincent, 2004.
Gambar 2.2 Jalur AGE Feldman dan Vincent, 2004
c. Jalur PKC
Efek dari diabetes pada jalur PKC dikatakan sangat komplek, PKC bertanggung jawab terhadap aktivasi dari protein esensial dan lipid di dalam sel yang berguna
untuk ketahanan hidup selular. Keseimbangan fisiologis abnormal oleh karena diabetes akan meningkatkan stres osmotik ekstrasel. Sel yang normal berkompensasi
untuk stres dengan meningkatkan osmolaritas intrasel, seperti mengakumulasi
nonpertubing organic osmolytes
, seperti sorbitol, mioinositol, dan
taurine
. Proses ini menurunkan
taurine
dan mio-inositol. Penurunan dari
taurine
akan mengurangi ketahanan antioksidan, sedangkan penurunan mio-inositol mempengaruhi sinyal
intraselular phosphoinositide
, penurunan aktivitas PKC Rajbhandari dan Piya, 2005.
Peningkatan aktivitas jalur
polyol
mengaktivasi PKC sebagai stimulasi osmotik dari
stress-activated protein kinase
. Aktivasi PKC hampir mendekati suatu status redox sel. Pengikatan antioksidan terhadap dopamin katalitik dari aktivitas inhibisi
PKC, saat PKC berinteraksi dengan prooksidan, dimana proses ini menjadi teraktivasi. Aktivasi PKC akan menimbulkan aktivasi MAP-kinase dan faktor-faktor
transkripsi phosphorylasi yang akan meningkatkan ekspresi gen dan
multiple stress- related gen C-jun kinase dan Heat shock protein
yang nantinya akan merusak sel. Walaupun aktivitas PKC lebih baik terjadi pada retina, ginjal, dan mikrovaskular
dibanding saraf, dalam pathogenesis NDP dipercaya sebagai hasil dari efek pada aliran darah vaskular Kaur, 2013.
Peranan PKC kedepannya sebagai komplikasi diabetes yang diperoleh dari fakta- fakta, dikatakan bahwa aktivasi PKC vaskular menimbulkan vasokontriksi dan
iskhemi jaringan. Aktivasi PKC memiliki bifungsional efek pada NDP. Rendahnya aktivitas PKC dapat mengganggu aliran darah pada saraf dan konduksi saraf pada
NDP. Dimana aktivitas yang tinggi akan mengurangi fungsi saraf yang kemungkinan melibatkan regulasi neurokimiawi Feldman dan Vincent, 2004 .
Gambar 2.3 Jalur PKC Feldman dan Vincent, 2004
d. Jalur
Hexosamine
Jalur
Hexosamine
diaktivasi saat keluaran metabolisme glikolisis terakumulasi. Jalur ini menimbulkan perubahan pada ekspresi gen dan fungsi protein yang berkontribusi
dalam patogenis komplikasi diabetes. Sebagai contoh, beberapa protein
acylglycosilated
yang diproduksi pada jalur ini merupakan faktor transkripsi yang meningkatkan protein yang berhubungan dengan komplikasi diabetes. Protein-protein
ini sering merupakan
inflamatory intermediates
dan meliputi transformasi
growth factor B1
yang berperan dalam nephropati dan
plasminogen-activator inhibitor
yang menghambat pembekuan darah normal, peningkatan komplikasi vaskular. Aktivasi
dari jalur ini akan meningkatkan stres oksidatif saraf pada penyakit vaskular yang
menimbulkan oklusi mikrovaskular dan memproduksi ROS Feldman dan Vincent, 2004.
Jalur
hexosamine
berperan penting dalam DM tipe 2 melalui 2 mekanisme mayor. Nilai batas enzyme
glutamine fructose-6 phosphateamidotransferase
GFAT secara spesifik meningkat secara spontan pada otot binatang tikus dengan DM.
Overekspresi dari GFAT ini menyebabkan resistensi insulin dan hiperinsulinemia. Sebagai tambahan, aktivasi dari jalur
hexosamine
yang menginduksi stres oksidatif melalui generasi dari hidrogen peroksidasi intrasel. Beberapa jalur
hexosamine
disupresi dengan terapi antioksidan Kaur, 2013.
Gambar 2.4 Jalur Hexosamine Feldman dan Vincent, 2004
e. Stres Oksidatif
Masing-masing dari keempat jalur diatas memiliki kontribusi untuk pembentukan formasi ROS. Reaksi-reaksi ini terjadi melalui jalur
polyol
yang meningkatkan stres oksidatif dengan menurunkan kofaktor yang berperan dalam ketahanan antioksidan.
Melalui produk ROS dari formasi AGEs akan meningkatkan stres oksidatif. Aktivasi PKC menghasilkan penurunan aliran darah, angiogenesis, oklusi kapiler, inflamasi,
dan ROS. Jalur
hexosamine
menimbulkan oklusi makro dan mikrovaskular, iskhemia, dan ROS. Pada neuron yang normal, produk ROS dikontrol, radikal bebas dari
superoxide dan hidrogen peroksidase penting dalam fungsi sel normal. Superoxide diproduksi oleh rantai transfer elektron mithocondrial saat
nicotinamide adenine dinucleotide
NADH dioksidasi menjadi NAD+ Kaur, 2013. Saat jumlah glukosa berlebihan, terjadi kerusakan pada rantai transfer elektron
mithokondria dengan menghambat sintesis adenosine triphosphatase. Hal ini menimbulkan lambatnya transfer elektron mitokondria, meningkatnya pelepasan
elektron yang berperan untuk kombinasi dengan molekular oksigen untuk memproduksi
superoxide
serta menimbulkan aktivasi NADH yang menghasilkan
superoxide
sebagai produknya.
Superoxide
dimetabolisme menjadi hidrogen peroksidase dan air dengan bantuan enzim
superoxide dismutase
. Hidrogen peroksidase dapat dioksidasi dengan mudah menjadi komponen selular multipel dan
secara difus menembus membran. Saat hidrogen peroksidase bereaksi dengan iron bebas, akan menghasilkan Hydroksill Radikal yang bereaksi dengan lipid. Lipid
peroksidase bersifat toksik terhadap sel dan memediasi kematian sel. Sehingga
keluaran
superoxide
dan hidrogen peroksidase bersifat mematikan atau menimbulkan kerusakan pada saraf-saraf Feldman dan Vincent, 2004.
Peningkatan aktivitas pada jalur-jalur ini menimbulkan disfungsi endotel yang nantinya akan menimbulkan perubahan mikroangiopati dan selanjutnya akan
menimbulkan hipoksia jaringan. Hasil selanjutnya pada kerusakan struktur saraf dan neuropati reversibel atau penurunan kecepatan hantar saraf Tesfaye, 2004.
2.4.2 Gejala Klinis NDP