Reseptor insulin dan aktvitas protein kinase di otot menurun akibat hiperinsulinemia, bukan karena adanya suatu defek primer. Oleh karena itu,
adanya defek post reseptor pada fosforilasidefosforilasi yang digerulasi oleh insulin mempunyai peran besar pada resisitensi insulin. Sebagai contoh, adanya
defek signalling PI-3-kinase bisa mengurangi translokasi GLUT 4 ke membran plasma.
16
2.5 Patofisiologi
Patofisiologi diabetes melitus tipe 2 mempunyai karakteristik khas yaitu terganggunya sekresi insulin, resistensi insulin, peningkatan produksi glukosa hati
hepatic glucose, dan metabolisme lemak yang abnormal . Berikut kelainan metabolik yang terjadi pada diabetes melitus tipe 2 :
16
A. Gangguan sekresi insulin Dalam keadaan normal, insulin disekresikan dalam bentuk biphasic.
Sekresi fase 1 acute insulin secretion response adalah sekresi insulin yang terjadi segera setelah ada rangsangan terhadap sel beta, mucul cepat dan waktu
kerjanya cepat juga. Selanjutnya, segera setelah sekresi fase 1 berakhir, muncul sekresi fase 2 sustained phase .Sekresi insulin kembali meningkat secara
perlahan dan bertahan dalam waktu relatif lebih lama.
28
Dalam keadaan resistensi insulin, tubuh akan mengkompensasinya dengan
hipersekresi insulin.
Kemampuan sel
beta pankreas
untuk mengkompensasi resistensi insulin merupakan faktor penentu apakah kadar
glukosa darah tetap normal walaupun terjadi resistensi insulin, atau apakah berkembang menjadi intoleransi glukosa atau terjadi diabetes. Kompensasi ini
terjadi apabila ada peningkatan sensitivitas sel beta terhadap glukosa. Peningkatan sensitivitas sel beta terhadap glukosa pada obesitas diperantarai oleh adanya
peningkatan massa sel beta dan peningkatan ekspresi heksokinase.
15
Selanjutnya, karena resistensi insulin menetap, terjadilah hiperinsulinemia. Sel beta tidak bisa
mengkompensasi lebih lanjut dan terjadi gangguan toleransi glukosa.
Adanya decline dari sekresi insulin yang lebih lanjut menyebabkan peningkatan produksi glukosa hepatik dan terjadi peningkatan kadar gula darah puasa dan
pada akhirnya terjadi kegagalan sel beta.
16
Defek sel beta pada pasien diabetes melitus tipe 2 dapat ditandai oleh absennya fase pertama insulin dan respon
peptida C terhadap glukosa intravena dan penurunan respon fase kedua.
15
Ada beberapa alasan terjadinya decline pada kapasitas sekresi insulin di diabetes melitus tipe 2, yaitu adanya defek genetik yang diperparah dengan
resistensi insulin, yang akhirnya menyebabkan kegagalan sel beta. Sel beta juga mensekresikan amilin dan membentuk deposit amiloid yang ditemukan pada
individu yang telah menderita diabetes melitus tipe 2 sejak lama. Ada juga faktor metabolik yang memberikan efek negatif terhadap fungsi islet. Hiperglikemia
kronik dan peningkatan asam lemak bebas akan menyebabkan gangguan fungsi islet .
16
B. Peningkatan glukosa hepatik dan produksi lipid Pada diabetes melitus tipe 2, resistensi insulin di hati menggambarkan
kegagalan hiperinsulinemia untuk mensupresi glukoneogenesis, dan ini menyebabkan peningkatan kadar gula darah puasa dan penurunan penyimpanan
glikogen oleh hati pada tahap post prandial. Peningkatan produksi glukosa hepatik terjadi pada awal diabetes,lebih tepatnya setelah dimulainya kelainan sekresi
insulin dan resistensi insulin di otot. Terjadinya resisitensi insulin di jaringan adiposa, lipolisis dan aliran asam lemak bebas dari adiposit meningkat,
menyebabkan peningkatan sintesis lipid VLDL dan trigliserida di hepatosit. Penumpukan lemak di hati ini bisa menyebabkan perlemakan hati non alkoholik,
kelainan pada tes fungsi hati, dan dislipidemia pada diabetes melitus tipe2 peningkatan trigliserida, penurunan HDL ,dan peningkatan LDL.
16
2.6 Manifestasi Klinis Diabetes Melitus
Manifestasi klinis diabetes melitus dihubungkan dengan konsekuensi metabolik defisiensi insulin
.12
Konsekuensi metabolik dari defisiensi insulin dapat dijelaskan dengan skema di bawah ini .
15
Gambar 2 Manifestasi Klinis Diabetes Melitus Akibat Defisiensi Insulin
18
sumber : Sherwood, 2010
Berikut ini adalah penjelasan gambar sesuai dengan nomer pada gambar :
18
1. Hiperglikemia, penanda utama diabetes melitus, terjadi akibat penurunan ambilan glukosa oleh sel-sel, dan diiringi juga dengan peningkatan
pengeluaran glukosa dari hati. 2. Glukosuria terjadi ketika kadar glukosa darah yang meningkat melewati
kapasitas sel-sel tubular untuk reabsoprsi. 3. Glukosa di urin mempunyai efek osmotik yang menarik air, dan membuat
efek diuresis, sehingga terjadi poliuria. 4. Banyaknya cairan tubuh yang keluar menyebabkan dehidrasi.
5. Dehidrasi yang terjadi bisa menyebabkan kegagalan sirkulasi perifer yang bisa menyebabkan kegagalan sirkulasi perifer karena adanya penurunan
volume darah. 6. Apabila kegagalan sirkulasi tidak segera dikoreksi, bisa menyebabkan
kematian karena rendahnya aliran darah ke otak. 7. Kegagalan sirkulasi yang tidak dikoreksi juga bisa menyebabkan
gangguan ginjal sekunder akibat filtrasi yang tidak adekuat. 8. Akibat dehidrasi, sel-sel kehilangan cairan akibat pergeseran osmotik air
di dalam sel ke cairan ekstrasel . 9. Sel-sel otak sangat sensitif terhadap penyusutan akibat pergeseran osmotik
air ke ekstrasel. Ini bisa menyebabkan terjadinya malfungsi dari sistem saraf.
10. Akibat dehidrasi, terjadilah kompensasi berupa polidipsia.. 11. Akibat defisiensi glukosa intrasel, nafsu makan terstimulasi dan
mengakibatkan polifagia. 12. Walaupun terjadi peningkatan asupan makanan, pada penderita diabetes
melitus terjadi penurunan berat badan yang progresif akibat efek dari defisiensi insulin terhadap metabolisme lemak dan protein. Sintesis
trigliserida menurun sementara lipolisis meningkat, dan berakibat pada mobilisasi asam lemak dari depot trigliserida.
