Pada Gambar 4. ERK 12 teraktivasi oleh mitogen. Jalur ERK dikenal juga dengan mitogen kinase kaskade klasik karena dipengaruhi oleh stimulus
faktor pertumbuhan Roux 2004. ERK 12 diaktifkan oleh berbagai faktor pertumbuhan dapat menginduksi sel saat berada pada fase istirahat G0, menuju
siklus sel, proliferasi, diferensiasi dan migrasi sel. Aktivasi ERK 12 merupakan proses penting pada pertumbuhan kanker. Beberapa jenis faktor pertumbuhan
seperti EGF epidermal growth factor, FGF fibroblast growth factor, PDGF platelet derived growth factor dan VGFG vaskuler endotilial growth factor
setelah berikatan dengan reseptor tirosin kinase yang spesifik, kemudian bekerja melalui ERK 12 kinase dan menyebabkan proliferasi Brandon et al. 1997.
Sebagai contoh EGF ketika berikatan dengan reseptor EGF, akan menyebabkan reseptor melakukan otofosforilasi pada residu tirosin dan mengikat komplek
Grb2-Sos untuk mengaktivasi ligan pada membran sel yang berikatan dengan Ras, yang selanjutnya akan mengaktivasi RasRaf-Mek12-ERK 12 kinase kaskade
Takekawa et al. 2011. Peranan JNK pada sel tumor terjadi melalui induksi Ras yang
membutuhkan c-Jun, sehingga menjadi komplek yang terfosforilasi oleh JNK. JNK yang telah aktif menginduksi Bcl-2 yang kemudian akan mengaktivasi Bax
yang menyebabkan membran mitokondria rusak. Kerusakan membran mitokondria ini akan menyebabkan Sitokrom C sebagai protein proapoptosis
keluar dari mitokondria. Bersamaan dengan pelepasan sitokrom C, energi ATP terbentuk menjadi kompleks molekul Apaf-1. Kompleks tersebut akan
mengaktifkan kaspase-9 sebagai protein inisiator. Aktivasi kaspase-9 bekerja bersama kompleks sitokrom-C, ATP dan Apaf-1 membentuk apoptosom, yang
akan mengaktifkan kaspase-3 dan kaspase-7, kaspase-3 dan kaspase-7 ini merupakan protein efektor yang akan mendegradasi sel menuju apoptosis
Wada Penninger 2004.
2. 5. 3 Jalur Sinyal Apoptosis
Apoptosis merupakan jalur kematian sel yang dipacu oleh mekanisme pengaturan intraseluler. Sel yang akan mati mengaktifkan enzim untuk
mendegradasi DNA inti dan protein sitoplasma. Pada apoptosis, membran plasma masih utuh, tetapi terjadi perubahan struktur menjadi sel apoptosis yang akan
menjadi target fagositosis oleh makrofag. Apoptosis dapat diamati pada perubahan sel baik secara morfologi dan biokimiawi.
Aktivasi apoptosis akan menyebabkan reaksi enzimatis intraseluler. Stimulus yang dapat menginduksi apotosis bisa berasal dari luar maupun dalam
sel. Stimulus apoptosis diantaranya adalah terbentuknya ligan pada reseptor permukaan sel, faktor pertumbuhan, kerusakan DNA, paparan radiasi, obat-obatan
kemoterapi dan stres Gewies 2003. Proses apotosis bisa terjadi melalui dua jalur, yaitu jalur intrinsik mitochondrial pathways dan jalur ekstrinsik death
resceptor-initiated pathways, sebagaimana disajikan pada Gambar 5 Huang Manel 2010.
Gambar 5. Jalur apoptosis ekstrinsik dan intrinsik Elmore 2007.
Kaspase merupakan homolog cystein protease, sebagai pusat sinyal apoptosis yang mengaktifkan mayoritas kejadian pada apoptosis. Kaspase-2, -3,
-6, -7, -8, -9 dan -10 telah dikenal memiliki peran penting pada jalur sinyal apoptosis. Proapoptosis kaspase dikelompokkan menjadi kaspase inisiator yang
terdiri dari kaspase -2, -8, -9 dan -10 dan kaspase yang termasuk dalam kelompok eksekusioner yaitu kaspase-3,-6 dan -7. Proses apoptosis terdiri atas fase inisiasi
dan fase eksekusi. Pada fase inisiasi, kaspase menjadi aktif secara katalitik, pada fase eksekusi terdapat enzim-enzim yang berperan pada proses kematian sel.
Inisiasi apoptosis terjadi karena terdapat sinyal dari dua jalur yang berbeda, yaitu sinyal jalur ekstrinsik dan jalur intrinsik Gewies 2003.
Pada Gambar 5, terlihat bahwa proses apoptosis melibatkan proses berbagai tingkatan sel. Pada jalur ekstrinsik, molekul sinyal dikenal sebagai ligan
yang dilepas oleh sel. Ligan tersebut akan berikatan dengan reseptor kematian pada membran sel target dan akan menginduksi apoptosis melalui kaspase
kaskade. Selanjutnya, jalur apoptosis ekstrinsik disebut juga jalur reseptor kematian. Jalur ini diinisiasi oleh pengikatan reseptor kematian pada membran sel
yang membentuk ligan. Ligan FADD fas-associated via death domain dan TRADD tumor necrosis factor reseptor-1-associated death domain yang
berinteraksi mengaktifkan prokaspase-8 menjadi kaspase-8 melalui death domain. Kaspase-8 mengaktifkan prokaspase-3 menjadi kaspase-3 sehingga
terjadi kaspase kaskade yang berujung pada apoptosis sel Gewies 2003. Jalur intrinsik dipicu oleh stres seluler khususnya stress mitokondria
yang disebabkan oleh beberapa faktor, antara lain kerusakan DNA dan stres oksidatif. Protein antiapoptosis yaitu Bcl-2 dean Bcl-X pada keadaan normal
berada disekitar membran mitokondria dan sitoplasma. Ketika sel kehilangan kemampuan mempertahankan diri atau mengalami stres, maka Bcl-2 dan atau
Bcl-X akan menghilang dari membran mitokondria dan digantikan oleh kelompok protein pro-apoptosis seperti Bax, Bak dan Bim. Ketika Bcl-2 dan Bcl-X sudah
tidak berada disekitas membran, maka akan terjadi peningkatan permeabilitas membran mitokondria yang menyebabkan mitokondria akan mengeluarkan
protein yang akan mengaktifkan kaspase kaskade. Salah satu dari protein tersebut adalah sitokrom-C yang akan membentuk komplek dengan apoptotic-protease-
activating factor-1 apaf-1 dan prokaspase-9 membentuk apoptosom. Proses ini akan mengaktivasi prokaspase-9 menjadi kaspase-9 yang selanjutnya akan
mengaktivasi kelompok kaspase eksekusioner kaspase-3 dan kaspase-7 yang selanjutnya akan melepaskan substrat protein spesifik untuk menghasilkan sinyal
kematian menuju apoptosis Gewies 2003.
