15
Apabila gugus metil dari senyawa organo sulfida mensubstitusi gugus –OH
posisi C no 3 dari DNA, maka sintesa DNA pada sel kanker akan terhambat karena tidak terjadi perpanjangan rantai DNA seperti pada Gambar 2.6. Akibatnya masuknya
metil pada Citosin, maka perpanjangan DNA berikutnya akan terhambat karena pospat tidak dapat berikatan lagi pada atom C no. 3 sehingga sintesa DNA akan
terhenti Munchberg, 2007.
2.2 Mekanisme Pembentukan Kanker
Pada dasarnya, pembelahan sel dibedakan menjadi 2 macam, yaitu pembelahan sel secara langsung dan secara tak langsung. Pembelahan sel secara
langsung jika proses pembelahan tidak didahului dengan pembentukan gelondong pembelahan dan penampakan kromosom disebut dengan amitosis.
Adapun pembelahan sel secara tak langsung jika proses pembelahan didahului dengan pembentukan gelondong pembelahan dan penampakan kromosom.
pembelahan secara tidak langsung ini meliputi pembelahan mitosis dan pembelahan meiosis.
Gambar 2.7 Mekanisme terbentuknya sel kanker
16
Dari mekanisme pada Gambar 2.7 terlihat bahwa pembelahan sel diawali dari terbentuk nya kompleks antara IGF
1
dengan reseptor nya IGF
1
reseptor lalu mengaktifkan Tyrosin Kinase dengan bantuan ATP lalu PI
3
akan aktif dengan bantuan ATP untuk membentuk kompleks dengan RAS , kemudian kompleks PI
3
Kinase – RAS akan mengaktifkan AKT Kinase dengan bantuan ATP selanjut nya
akan memberi sinyal kepada Nukleus untuk memulai melakukan pembelahan sel sesuai dengan kebutuhan nya. Setelah keperluan sel yang dibutuhkan tercukupi maka
PTEN akan merebut ATP yang akan dipergunakan PI
3
Kinase sehingga kompleksnya dengan RAS tidak berlangsung dan sinyal selanjutnya juga akan terhenti maka
pembelahan sel berikutnya akan terhenti juga. Proses terbentuknya sel kanker diawali terganggunya PTEN oleh faktor
inflamasi maupun paparan benda asing mengakibatkan PI3 Kinase akan mengikat ATP secara tidak terkendali sehangga respon untuk pembelahan sel juga tidak
terkendali yang menghasilkan sel yang tidak dewasa dan tidak memiliki hubungan antar sel sehingga sel tidak memiliki fungsi biologis sebagaimana mestinya yang
disebut sel kanker Setiap makhluk hidup dibentuk oleh berjuta-juta sel dan setiap sel dibentuk
oleh organ-organ sel yang lebih dikenal dengan istilah organel sub selular. Salah satu organel selular yang penting yang terlibat di dalam pembelahan sel
perkembangbiakan sel adalah inti sel. Inti sel terdiri dari 3 komponen yaitu : a. Deoxyribonucleic Acid DNA
b. Ribonucleic Acid RNA c. Nukleoprotein Protein Inti
Yang berperan penting dalam pembelahan sel adalah DNA yang mampu menurunkan sifat baka kekal setiap mahkluk hidup dari generasi ke sekresi
berikutnya sehingga DNA ini lebih dikenal dengan unsur genetika. Komposisi DNA secara umum dibagi menjadi 2 bagian yaitu intron dan exon. Intron biasa juga disebut
faktor pengendali di dalam pembelahan sel dan terdiri dari nuklueotida di dalam jumlah tertentu dan berbeda untuk setiap spesies, sedangkan exon adalah urutan
17
nukleutida dalam jumlah tertentu yang berfungsi untuk mensintesis komponen sel di dalam perkembangannya.
Penggambaran struktur DNA berdasarkan pernyataan diatas dapat digambarkan sebagai berikut :
R P
O X
Y Z
DNA Ekson
Intron
R Repressor, P Promotor, dan O Operator ketiga unsur ini termasuk komponen intron. X, Y, dan Z ketiganya disebut dengan gen struktural yaitu gen yang
mensintesis komponen yang dibutuhkan oleh sel di dalam perkembangannya misalnya gen pembentukmensintesis enzim atau komponen lain yang dibutuhkan
oleh sel. Di dalam proses pembelahan sel baik intron maupun exon semuanya mengalami pembelahandenaturasi sehingga DNA yang tadinya merupakan utas
rangkap berbentuk untai ganda terdenaturasi menjadi DNA utas tunggal. DNA utas tunggal yang terbentuk ini akan menjadi cetakan pateron didalam sintesis DNA baru
dimana DNA baru dengan adanya dNTP
2
serta enzim DNA polimerase. Baik intron maupun exon mempunyai ciri dan jumlah nukleotida yang spesifik untuk setiap gen.
Jumlah nukleotida pada intron jauh lebih besar banyak dari jumlah nukleotida pada exon.
Pembelahan mitosis berfungsi untuk menggandakan pertumbuhan termasuk mengganti sel-sel yang rusak atau mati, sedangkan pembelahan meiosis bertujuan
untuk membentuk sel-sel perkembangbiakan gamet. Secara normal, pembelahan mitosis menghasilkan dua bahan nukleus anak sel anak dengan perangkat
kromosom yang identik. Sel yang normal dalam tubuh akan tumbuh dan mati secara terkendali, seperti pada Gambar 2.8. Di samping itu, kadangkala dapat juga terjadi
penyimpangan yaitu sekelompok sel yang tumbuh dan membelah secara abnormal dapat membentuk tumor benjolan. Beberapa tumor bersifat jinak, artinya sampai
tahap tertentu pertumbuhannya berhenti. Sebaliknya ada pula tumor ganas atau
18
kanker, yang sel-selnya terus menerus tumbuh dan membelah sehingga mendesak dan merusak jaringan yang ada di sekitarnya Plain, 2008.
Gambar 2.8 Pembelahan sel normal dengan metode semi konservatif Kromosom organisme eukariotik memiliki struktur yang linier. Ujung
kromosom ini memiliki struktur yang dikenal sebagai Telomer. Telomer dari semua kromosom eukariotik terdiri atas rangkaian nukelotida pendek yang cenderung
berulang pada ujung-ujung kromosomal DNA. Sebagai contoh, telomer dari manusia sperma dan sel telur mengandung antara 100-1700 perulangan heksanukleotida
TTAGGG. Telomer berkontribusi untuk memelihara integritas kromosomal dengan
melindungi DNA dari degradasi atau rearngement. Telomer ditambahkan ke ujung DNA kromosomal oleh suatu RNA yang mengandung enzim yang dikenal sebagai
telomerase. Telomerase merupakan suatu sinusual DNA polimerase yang ditemukan pada tahun 1985 oleh Elizabeth Blacburn dan Casol Creider dari Universitas
California, San Fransisco, Amerika.
19
Namun, sebagian besar sel somatik mengunci telomerase. Akibatnya, pada setiap siklus pembelahan sel ketika sel mereplikasi DNA nya, sekitar 50 porsi
nukleotida hilang dari ujung tiap telomer. Sehingga semakin lama telomer sel somatik pada hewan semakin pendek, dan akhirnya berujung pada ketidakstabilan dan
kematian sel. Fenomena ini membuat beberapa ilmuan mendukung suatu “teori penuaan telomer” yang mengimplikasi pada pemendekan telomer sebagai faktor
utama dalam sel, jaringan, dan bahkan pada penuaan organisme. Menariknya, sel kanker tampak “kekal” karena dapat terus berproduksi secara tidak terbatas. Sebuah
survey dari 20 jenis tumor yang berbeda oleh Geron Corporation dari Meuto Pask, California mengungkapkan bahwa semua tumor tersebut memiliki aktivitas Telomer.
Telomer pada kromosom manusia mengandung rangkaian heksanukleotida TTAGGG yang berulang antara 100 hingga 1700 kali. Perulangan rangkaian-
rangkaian TTAGGG ini tersambung pada ujung- ujung 3’ dari untaian DNA dan
dipasangkan dengan rangkaian komplemen 3’-AATCCC-5’ pada untaian DNA yang lain. Sehingga daerah kaya-
G terbentuk pada ujung 3’ dari tiap untaian DNA, dan daerah kaya-C terbentuk pada u
jung 5’ dari tiap untaian DNA. Secara khusus pada tiap ujung kromosom dengan daerah kaya-G protucedes 12 hingga 16 nukleotida
diluar komplemen untaian kaya-C nya.
20
Seperti halnya telomerase lain, telomerase manusia adalah suatu ribonukleoprotein. Asam ribonukleik pada telomerase manusia adalah suatu molekul
RNA dengan panjang 962 nukleotida. RNA ini berfungsi sebagai template untuk aktivitas DNA polimerase dari enzim telomerase. Nukleotida ke 56 dari RNA ini
adalah CUAACCCUAAC dan menyediakan fungsi template cetakan untuk reaksi adisi terkatalisasi-telomerase dari unit-
unit TTAGGG pada ujung 3’ dari untaian DNA Watson, 1988.
Replikasi DNA bersifat semi diskontinyu. Penggabungan timin yang dilabeli dengan unsur radio aktif kedalam DNA selama replikasi, diikuti oleh autorediografi
replikasi DNA mengungkapkan bahwa kedua untaian dari dupleks DNA tereplikasi pada tiap replikasi lanjutan oleh DNA polimerase. DNA polimerase menggunakan
satu untaian DNA single-stranded DNAssDNA sebagai template dan membuat suatu
untaian komplemennya
pelengkapnya dengan
mempolimerisasi deoksinukleotida yang sesuai dengan basa yang ada pada template. DNA polimerase
mensintesis DNA hanya pada arah 5’→3’, pembacaan untaian template antiparalel pada 3’→5’. Pertanyaan muncul pada bagaimana DNA polimerase mengkopi untaian
induk yang terjadi pada arah 5’→3’ pada proses replikasi. Ini menunjukkan bahwa
replikasi bersifat semidiskontinue saat heliks DNA yang terbuka selama proses replikasi dengan model 3’→5’.
Dengan demikian satu untaian induk dikopi secara kontinyu untuk membentuk suatu kopian baru yang tersintesis yang disebut untaian utama pada tiap
percabangan replikasi. Untaian induk yang lain terkopi secara intermiten, atau dengan model diskontinyu untuk menghasilkan seperangkat fragmen-fragmen.
Fragmen-fragmen ini tergabung untuk membentuk untaian pelapis utuh. Secara keseluruhan masing-masing dari dua dupleks DNA menghasilkan satu DNA lama dan
satu DNA baru dalam suatu proses replikasi DNA Watson, 1988. Setengah dari untaian baru berasal dari proses sintesis untaian utama dan
setengah lainnya dengan sintesis untaian pelapis. Untaian pelapis berasal dari Fragmen Okazaki pada tahun 1968. Tuneko dan Reiji Okazaki menyediakan
21
verifikasi biokimia dari pola semidiskontinyu pada replikasi DNA yang baru saja diubah. Okazaki memaparkan suatu biakan E. coli yang membelah dengan cepat
dengan thymidine yang dilabeli-3H selama 30 detik, dengan cepat mengumpulkan sel-sel, dan menemukan bahwa setengah dari bahan terlabel tersebut telah bergabung
kedalam asam nukleat yang muncul dalam single strain DNA rantai pendek dengan panjang 1000 hingga 2000 nukleotida setengah radioaktif lainnya telah tertutup
dalam molekul DNA yang sangat besar. Fragmen Okazaki kemudian bergabung secara kovalen membentuk rantai polinukleotida yang lebih panjang, sesuai dengan
replikasi model mikroskopik. Kebenaran dari model replikasi ini telah dikuatkan dengan mikrografik elektron dari DNA yang sedang mengalami replikasi pada sel
eukariotik 902-904. Umumnya sel kanker mempunyai sifat pertumbuhan yang berlebihan,
gangguan diferensiasi sel dan jaringan, bersifat invasif terhadap jaringan di sekitarnya, dan menyebar ke jaringan lain metastatis yang menyebabkan
pertumbuhan baru, dan terjadi perubahan metabolisme ke arah pembentukan makromolekul dari nukleosida serta asam amino juga peningkatan katabolisme
karbohidrat untuk energi sel, seperti pada Gambar 2.9 Watson, 1987.
Gambar 2.9 Pembelahan sel tidak terkendali dengan metode fragmentasi Okazaki
22
Kanker merupakan salah satu isu yang penting dalam bidang kimia medis. Saiz-Urra 2005 melaporkan bahwa 7,6 juta kematian dari 58 juta kematian yang
tercatat disebabkan oleh kanker. Lebih dari 70 kematian yang disebabkan oleh kanker ini terjadi di negara berkembang dengan pendapatan yang rendah serta
kurangnya atau bahkan tidak adanya akses untuk diagnosis dan pengobatan . Kanker diklasifikasikan sesuai dengan jaringan atau tipe sel dari mana ia
timbul. Kanker yang timbul pada sel –sel epitelial sel–sel permukaan dinamakan
karsinoma carcinoma, misalnya kanker payudara, kanker kulit, dan kanker lambung. Kanker yang timbul pada jaringan konektif penyambung atau sel
–sel otot disebut sarkoma, misalnya fibrosarkoma kanker jaringan ikat dan kanker yang tidak
memenuhi salah satu dari dua kategori di atas adalah termasuk dalam berbagai jenis leukimia yaitu kanker yang berasal dari sel
–sel hemopoietik sel darah dan kanker yang berasal dari sistem syaraf Alberts, 1994.
Di alam banyak terdapat faktor-faktor penyebab kanker karsinogen. Karsinogen adalah zat atau bahan yang dapat merangsang pembentukan kanker.
Beberapa macam karsinogen dapat berbentuk senyawa kimia karsinogen kimiawi, faktor fisika seperti radiasi sinar X atau sinar UV, virus atau juga disebut virus
onkogenik serta ketidak setimbangan hormonal Bulan, 2002. Kanker umumnya didefinisikan sebagai suatu pertumbuhan atau tumor hasil
dari pembelahan sel yang tidak normal dan tidak terkendali. Sel-sel normal dalam tubuh terus mengalami pembelahan sel-sel tua lalu menggantinya dengan sel yang
baru. Proses pertumbuhan dan kematian sel tua secara benar disebut sebagai homeostasis, yang mana bertujuan untuk menjaga keseimbangan yang sehat dalam
kehidupan. Untuk mencapai tujuan ini, pertumbuhan sel dan pembelahan terjadi dalam proses yang disebut siklus sel, dan langkah-langkah itu dikendalikan oleh
berbagai mekanisme genetik dan molekuler. Bila salah satu atau beberapa bagian mekanisme itu mengalami kerusakan dalam siklus sel, itulah yang menyebabkan
kanker Mulyadi, 1997.
23
Siklus sel merupakan urutan kejadian di dalam sel sejak sel muncul hingga membelah menjadi dua mengalami duplikasi atau replikasi sedangkan reproduksi
sel merupakan bagian dari siklus sel, bagaimana sel tersebut membelah menjadi dua sel anak dan mendistribusikan seluruh DNA genom dari sel induk ke sel anak.
Fungsi dasar dari siklus sel adalah menduplikasi secara akurat jumlah DNA dalam kromosom yang kemudian dipisahkan ke dalam dua sel anak yang identik secara
genetik. Sel dari organisme eukariot mempunyai sistem pengendali siklus sel yang sangat kompleks, yang dipengaruhi oleh faktor-faktor baik dari dalam maupun luar
sel. Sistem ini dapat mengendalikan perubahan biokimiawi, termasuk replikasi DNA, segregasi pada duplikasi kromosom, dan duplikasi organel maupun makromolekul.
Bila sistem mengalami malfungsi antara lain dapat mengalami pertumbuhan berlebihan yang menyebabkan kanker.
Transformasi keganasan sel terjadi akibat akumulasi mutasi pada sejumlah gen tertentu, dan hal ini yang merupakan kunci terjadinya kanker pada manusia. Gen
terdapat dalam kromosom pada inti sel. Sebuah gen akan menentukan untaian asam amino yang harus dirangkaikan antara satu dengan lainnya untuk membentuk suatu
protein, dan protein ini kemudian akan melaksanakan fungsi gen tersebut. Bila gen diaktifkan, maka sel akan bereaksi dengan jalan mensintesis protein yang telah
disandinya. Sehingga mutasi gen dapat mengubah jumlah atau aktivitas produk proteinnya Soeng S dkk, 2009.
Pada pembelahan sel yang terjadi secara normal seperti pada Gambar 2.10 diketahui untuk daur hidup siklus sel melalui empat tahap proses, yaitu dengan
dimulai saat sel terlibat dalam fungsi normal, kemudian bersiap untuk membuat duplikat dari dirinya sendiri dengan memasuki fase dimana materi genetik DNA
bereplikasi menjadi duplikat genetik. Yang selanjutnya kembali ke fungsi normal untuk beberapa saat sebelum memasuki tahap akhir, ketika sitoplasma dan duplikat
genetik berpisah dan menghasilkan dua sel dan begitu seterusnya. Pada pembelahan sel normal membutuhkan beberapa faktor eksternal dari lingkungannya untuk
melangsungkan proses siklus hidupnya.
24
Gambar 2.10 Pembelahan sel normal Keterangan : 1
– Apoptosis 2
– Sel yang rusak National Cancer Institute, 2008. Sementara pada pembelahan sel yang terjadi secara tidak normal sel kanker
seperti pada Gambar 2.11 untuk daur hidup sel-sel kanker juga melakukan siklus yang hampir sama dengan siklus sel normal tetapi mereka memotong salah satu
kontrol yang membuat dirinya ber-replikasi terlalu banyak sehingga menyebabkan kematian dari sel kanker itu sendiri. Sel kanker ini tidak berhenti membelah diri
secara normal. Dan pada pembelahan sel kanker tidak membutuhkan faktor eksternal untuk membelah dirinya dalam siklus sehingga proses pertumbuhannya sangat cepat
Hendri, 2011.
Gambar 2.11 Pembelahan sel kanker National Cancer Institute, 2008
25
Beberapa ciri spesifik sel kanker dibandingkan dengan sel normal antara lain: sel kanker tidak mempunyai kontrol pertumbuhan; daya lekat sel kanker berkurang
atau bahkan sudah tidak ada. Inhibisi kontak sel kanker sudah tidak ada sehingga jika ditanam pada media kultur jaringan akan diperoleh pertumbutan yang berlapis-lapis
dan tidak teratur
.
Sel kanker mempunyai sistem enzim yang berbeda yaitu jumlah macam enzim pada sel kanker lebih sedikit jika dibandingkan dengan sel normal, sebagai contoh sel
kanker tidak mempunyai enzim asparagin sintetase, sehingga tidak dapat mensintesis asparagin. Enzim-enzim untuk pertumbuhan pada sel kanker lebih besar jika
dibandingkan dengan sel normal Mulyadi, 1997 Tabel 2.2 Perbedaan antara sel normal dengan sel kanker
Sel Kanker Sel Normal
a Kontrol pertumbuhan sudah hilang kendali Masih ada kontrol
pertumbuhan b Daya melekat sel satu dengan yang lain
berkurang atau hilang Masih ada daya lekat sel
c Inhibisi kontak sudah tidak ada Masih ada inhibisi kontak
d Sistem enzimnya lebih sedikit jumlahnyamacamnya, sebagai contoh sel
kanker tidak mempunyai asparagin sintetase Sistem enzim masih normal
e Enzim-enzim untuk pertumbuhan lebih besar Sistem enzim masih normal
Inhibisi kontak dapat diketahui dengan menumbuhkan sel normal dan sel kanker pada media yang cocok, kemudian pertumbuhan diamati.
Sel normal akan tumbuh hanya satu lapis setelah sampai dinding tempat media dinding Petri jika di dalam cawan Petri akan terhenti pertumbuhannya,
sedangkan untuk sel kanker akan tumbuh terus dan terbentuk lapisan-lapisan yang tidak teratur Mulyadi, 1997.
26
2.3 Kanker DarahLeukimia dan Jenis-Jenisnya
