Curcumin bertindak sebagai pengikat radikal bebas dan antioksidan, menghambat peroksidasi lipid dan kerusakan DNA oksidatif. Curcumin
mampu menginduksi sintesis glutathione S-transferase dan merupakan inhibitor yang poten di dalam menghambat enzim Sitokrom p450. Sebuah
studi pada tikus yang dilakukan UCLA pada tahun 2004 menunjukkan curcumin
dapat menghambat akumulasi beta amiloid yang mampu merusak otak penderita Alzheimer dan juga berperan sebagai anti
depresan, memiliki efek positif terhadap proses neurogenesis di hipokampus dan faktor neurotropik, yang mana keduanya dapat
mengurangi stres, depresi dan kecemasan News-Medical, 2010. Kemampuan sel imunosensori untuk membedakan antara bakteri
patogen dengan bakteri komensal dilakukan oleh sistem PRR Pattern Recognition Receptor yang meliputi TLR Toll-like Receptor. PRR
berperan dalam mengaktivasi sel imun dalam memberi respon terhadap pola molekuler mikroba spesifik Maat, 2009.
2.11 Matrix Metalloproteinase-9 MMP-9
MMP-9 pertama kali diidentifikasi pada vertebra oleh Jerome Gross dan Charles M. Lapiere pada tahun 1962 yang meneliti degradasi kolagen
triple-helical
selama metamorfosis kecebong Krizkova, et al., 2011.
MMP disebut juga matriksin merupakan endopeptidase zinc-dependent yang merupakan protease utama yang terlibat dalam proses degradasi
Extra Cellular Matrix ECM. MMP memiliki kemampuan untuk
mendegradasi sejumlah besar molekul ekstra selular dan sejumlah
Universitas Sumatera Utara
molekul bioaktif. Sebanyak 24 matriksin telah diidentifiksi pada manusia, dan dapat dikelompokkan dalam enam grup berdasarkan organisasi dan
ketertarikan substrat yakni: collagenases MMP-1, -8, dan -13, Gelatinase MMP-2, dan MMP-9, Stromeolysins MMP-3, MMP-10 dan MMP11,
Matrilysin MMP-7 dan MMP-26, Membran-type MT-MMP MMP-14,
MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24, dan MMP-25 dan yang lain MMP- 12, MMP-19, MMP-20, MMP-21, MMP-23, MMP-27, dan MMP-28.
Aktivitas MMP diregulasi oleh dua endogenous inhibitor utama yakni: alpha2-macroglobulin dan tissue inhibitors of metalloproteases
TIMPs Gambar 2.27 HUGO Gene Nomenclature Committee, 2011.
Gambar 2.27 Struktur MMP-9 HUGO Gene Nomenclature Committee, 2011
MMP, cysteine proteinases, aspartic proteinases dan serine proteinase merupakan enzim proteolisis yang terlibat dalam degradasi matriks
ekstraseluler dan membran basal Amalinei, et al., 2010. MMP
merupakan famili zinc dependent endopeptidase, kumpulan besar enzim yang bertanggung jawab terhadap remodelling jaringan dan degradasi
Universitas Sumatera Utara
berbagai komponen dari matriks ekstraseluler, termasuk kolagen, elastin, gelatin, matriks glikoprotein dan proteoglikan Verma Hansch, 2007;
Cao Zucker, 2007; Angulo, et al., 2011. Saat ini terdapat lebih dari 26 anggota keluarga MMP dan semuanya
dapat dikelompokkan berdasarkan strukturnya Amalinei, et al., 2010. Struktur MMP secara garis besar terdiri dari: 1 sinyal peptida yang
mengarahkan MMP untuk mensekresi atau jalur insersi membran plasma; 2 prodomain; 3 katalitik domain berikatan dengan zinc; 4 domain
hemopexin yang menjadi perantara interaksi dengan substrat dan enzim
spesifik; 5 regio hinge yang berhubungan dengan katalitik dan domain hemopexin
Gambar 2.28 Cao Zucker, 2007.
Gambar 2.28 Struktur MMP MMP secara garis besar terbagi menurut spesifisitas substrat,
persamaan rangkaian dan organisasi domain, dibagi menjadi enam grup, yaitu: Kolagenase, Gelatinase, Stromelysin, Matrilysin, Membran-type
MMPs Transmembran , MMP lainnya Tabel 2.6.
Gill Parks, 2011
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2.6 Grup MMP Charoenrat, Rhys-Evans Eccles, 2001
E N Z I M M M P
Kolagenase : •
Kolagenase - 1
•
Kolagenase - 2
•
Kolagenase - 3 MMP - 1
MMP - 8 MMP – 13
Gelatinase : •
Gelatinase - A
•
Gelatinase - B MMP – 2
MMP – 9
Stromelysin : •
Stromelysin – 1 progelatinase
•
Stromelysin – 2
•
Stromelysin – 3 MMP – 3
MMP – 10 MMP – 11
Matrilysin : •
Matrilysin – 1 uterine matrilysin
•
Matrilysin – 2 endometase MMP – 7
MMP – 26 Membrane-type MMPs
Transmembrane :
• MT1 – MMP
• MT2 – MMP
• MT3 – MMP
• MT5 – MMP
• MT4 – MMP
•
MT6 – MMP leukolysin MMP – 14
MMP – 15 MMP – 16
MMP – 24 MMP – 17
MMP – 25
Lainnya : •
Macrophage elastase
• RASI–1
•
Enamelysin
•
XMMP XenopusCy–MMP Cynops
•
Femalysin
• CA–MMP
•
CMMP Gallus
•
Epilysin MMP – 12
MMP – 19 MMP – 18
MMP – 20 MMP – 21
MMP – 23A MMP – 22
MMP – 23 MMP – 27
MMP – 28
Antara kondisi fisiologis dan patologis, ekspresi MMP akan cepat terangsang ketika remodelling jaringan diperlukan. MMP mempunyai
peranan pada embriogenesis dan kondisi fisiologis lainnya seperti proliferasi, motilitas sel, remodelling, penyembuhan luka dan proses
reproduksi seperti ovulasi, implantasi embrio, proliferasi endometrium, involusi uterus, payudara serta prostat Amalinei, Caruntu Balan, 2007
Universitas Sumatera Utara
MMP diekskresikan oleh bermacam connective tissue dan sel pro inflamasi termasuk fibroblas, osteoblas, sel endotelial, makrofag, neutrofil
dan limfosit Verma Hansch, 2007. Ekspresi aktivasi MMP dapat
dikontrol pada tingkat transkripsi gen oleh aktivasi pro enzim dan inhibitor spesifik dan non spesifik. Kebanyakan MMP disekresi sebagai proenzim
laten inactive zymogen yang mengalami pemecahan proteolisis di amino-terminal domain
saat aktivasi Charoenrat, Rhys-Evans Eccles, 2001; Amalinei, Caruntu Balan, 2007.
Secara kolektif, kesemua famili MMP dapat mendegradasi semua komponen matriks ektraseluler dan membran basalis epitel. Masing-
masing komponen matriks ekstraseluler dapat dipecah oleh kelompok MMP atau MMP yang spesifik Ahmed Mohammed, 2011.
MMP merupakan famili dari metaloenzim zink yang merupakan konten turunan matriks ekstraseluler unmineralized yang mendegradasi bagian
dari ekstraselular matriks. Produksi dan sekresi MMP merupakan faktor penting pada berbagai proses tissue remodelling seperti proses
embriogenesis, invasi dan metastasis sel tumor, proses penyembuhan luka dan proses inflamasi. Dalam proses inflamasi dengan pembentukan
tulang, seperti periodontis dan lainnya telah menunjukkan adanya peran MMP-9 92 kDa gelatinase dan MMP-2 72 kDa gelatinase dimana
kedua enzim tersebut turunannya adalah membran basilaris Kolagen Tipe IV Schmith, Grunsfelder Hoppe, 2001.
Universitas Sumatera Utara
MMP berperan pada beberapa proses patofisiologi yang kompleks, antara lain:
Destruksi jaringan, misalnya pada invasi dan metastasis kanker, reumatoid artritis, osteoartritis, ulkus dekubitus, ulser gastrikus, ulserasi
kornea, penyakit periodontal, kerusakan otak dan penyakit neuroinflamasi.
Fibrosis, misalnya pada sirosis hepatis, fibrosis paru, otosklerosis, aterosklerosis dan multiple sclerosis.
Kelemahan matriks, misalnya pada kardiomiopati dilatasi, aneurisma aorta dan epidermiolisis bulosa.
Dari keseluruhan jenis MMP yang pernah ditemukan sampai sekarang ini, jenis Gelatinase dalam hal ini MMP-2 dan MMP-9 merupakan enzim
utama untuk mendegradasi Kolagen Tipe IV, V, VII, X, XI dan XIV, gelatin, elastin, proteoglycan core protein, myelin basic protein, fibronektin, fibrilin-
1 dan prekursor TNF-α dan IL-1b dan mampu memecah Kolagen Tipe I, komponen utama yang membentuk struktur molekul stroma Petruzzeli,
2000; Charoenrat, Rhys-Evans Eccles, 2001. MMP-2 dan MMP-9 adalah jenis enzim sering diteliti dan dipelajari karena sangat
berhubungan dalam pertumbuhan dan perkembangan sel kanker Decock, et al., 2008. Ekspresi MMP-2 dan MMP-9 mempunyai peranan dalam
karakter invasi sel melalui kemampuannya untuk mendegradasi Kolagen Tipe IV yang merupakan komponen utama membran basal Yoshizaki, et
al., 1998.
Universitas Sumatera Utara
MMP-9 92-kDa gelatinase membelah N-terminal telopeptide Kolagen Tipe I yang berperan dalam remodelling kolagen matriks ekstraseluler.
Enzim ini diproduksi oleh makrofag alveolar normal, leukosit polimorfonuklear, osteoklas, keratinosit dan trofoblas Amalinei, Caruntu
Balan, 2007. Peranan MMP dilakukan dengan regulasi sitokin, growth factor, dan
cell adhesion molecules. MMP-3, MMP-7, MMP-9 dan MMP-19
melepaskan IGF Insulin-like Growth Factor yang menstimulasi proliferasi tumor. Permukaan yang telah berikatan dengan MMP-9 akan
mengaktifkan TGF-β yang berperan dalam invasi tumor dan angiogenesis. MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12, MMP-13 dan MMP-20
melepas angiostatin selain itu MMP-3, MMP-7, MMP-9 dan MMP-19 juga melepas VEGF yang menstimulasi angiogenesis tumor Amalinei, et al.,
2010. Matriks ekstraseluler yang berfungsi mempertahankan elastisitas dari
membran basalis terletak di organ Corti, mempunyai peran penting dalam proses transduksi suara. Selama terjadi proses tranduksi suara terdapat
perubahan getaran mekanis menjadi gelombang listrik sehingga dapat diteruskan ke pusat pendengaran. Pajanan bising berpotensi sebagai
sumber stresor bagi organ koklea di telinga bagian dalam karena strukturnya halus dan peka terhadap stresor. Trauma bising yang
berlebihan dilaporkan menyebabkan disosiasi organ Corti, kerusakan stereosilia dan sel rambut sehingga menyebabkan proses transduksi
suara yang diteruskan menjadi terhambat Purnami, 2009.
Universitas Sumatera Utara
Pada keadaan pajanan bising yang berlebihan akan mempengaruhi fibroblas koklea. Perubahan yang terjadi pada fibroblas akan berpengaruh
pada kolagen dan dapat mengganggu fungsi pendengaran Purnami, 2009.
Protein MMP-2 dan MMP-9 diekspresikan di koklea pada 3 lokasi; organ Corti, ganglion bagian spiral dan stria vaskularis. Ekspresi gen
MMP-2 secara merata tersebar di koklea, sedangkan ekspresi mRNA terutama sekali tinggi pada ganglion bagian spiral. Komposisi dari matriks
ekstraselular memiliki peran penting dalam telinga dalam agar dapat bekerja secara baik, terutama organ Corti.
2.12 Kolagen
