2.9 Nuclear Factor Kappa B
NFκB
Nuclear factor kappa B merupakan faktor transkripsi yang dirangsang
sebagai respon terhadap berbagai sinyal yang menyebabkan pada pertumbuhan, diferensiasi, respon inflamasi, regulasi apoptosis dan
transformasi neoplastik dari sel Nagashima, et al., 2005 . NFκB mengatur
ekspresi sitokin, faktor pertumbuhan dan enzim efektor sebagai respon terhadap ligasi berbagai reseptor yang terlibat dalam imunitas termasuk
reseptor sel T TCR, reseptor sel B BCR, TNFR, CD- 40, BAFFR, LTβR
dan keluarga TollIL- 1R. NFκB juga meregulasi ekspresi gen diluar sistem
imun sehingga dapat mempengaruhi berbagai aspek fisiologi normal maupun penyakit. Penelitian akhir-akhir ini telah menitikberatkan pada
peran NFκB pada perkembangan embrionik dan fisiologi jaringan Hayden Ghosh, 2004.
Lima anggota keluarga NFκB pada mamalia adalah p65 RelA, RelB, c-
Rel, p50105 NFκB1 dan p52p100 NFκB2. Pada sel yang belum terstimulasi,
NFκB berada dalam bentuk terikat homodimer atau heterodimer dengan protein keluarga IκB. Protein NFκB dicirikan dengan
keberadaan 300 domain homolog Rel asam amino yang terdapat menuju terminus N protein dan bertanggung jawab terhadap dimerisasi, interaksi
dengan IκB dan ikatan dengan DNA. Ikatan dengan IκB mencegah kompleks
NFκB-IκB bertranslokasi ke nukleus sehingga tetap mempertahankan NFκB pada keadaan inaktif Hayden Ghosh, 2004.
Universitas Sumatera Utara
Setiap anggota golongan NFκB memiliki peranan penting pada respon yang dimediasi oleh LPS, misalnya tikus
dengan subunit NFκB individual yang sedikit akan lebih rentan terhadap infeksi m
ikroba. Keterlibatan NFκB pada perkembangan dan fungsi sel dendritik juga telah diketahui. Tikus
dengan RelB yang rendah menunjukkan gangguan perkembangan sel dendrite. Pada tikus yang defisien p50 dan p65 juga menunjukkan
kerusakan perkembangan sel dendrit. Sel yang nekrotik dapat merang
sang NFκB yang dirangsang oleh TLR-2 Takeda, Kaisho Akira, 2003.
Pada sel yang tidak terstimulasi, NFκB tersebar pada sitoplasma
mel alui interaksi dengan IκB. Fosforilasi IκB menghasilkan konjugasi
ubikuitin dan degradasi diikuti dengan translokasi kompleks NFκB
terhadap nukleus dan aktivasi promoter yang mengandung sisi ikatan untuk faktor tersebut. Homolog ditemukan pada metazoan yang lebih
tinggi dan seringkali diaktivasi sebagai komponen respon imun host terhadap mediator inflamasi dan jumlahnya banyak ditemukan di seluruh
tubuh. Efektor yang dipengaruhi oleh sinyal NFκB seperti TNF-α diketahui meningkat pada beberapa keadaan, seperti pada keadaan DM tipe-2 dan
penyakit jantung kongestif. Pada berbagai kasus diperkirakan bahwa reactive oxygen species
atau sinyal lainnya terhadap patogen atau inflamasi dapat bertanggung jawab pada induksi aktivitas transkripsional
Adams, et al., 2009.
Universitas Sumatera Utara
Penelitian tentang jalur sinyal NFκB banyak dilakukan dimana kebanyakan menyatakan bahwa NFκB menyebabkan dekstruksi jaringan
sehingga sel yang terpengaruh olehnya akan mengalami kerusakan Adams, et al., 2009.
Berbagai stimulasi menyebabkan degradasi inhibitor NFκB diikuti dengan akti
vasi NFκB. NFκB yang telah teraktivasi kemudian dapat ditranslokasi ke dalam nukleus dimana
NFκB mengaktifkan gen target dengan beri
katan dengan elemen κB afinitas tinggi pada promoternya. Perangsang u
tama NFκB termasuk stimulus pro apoptosis dan perangsang nekrosis, seperti oksigen radikal bebas dan radiasi UV
Nagashima, et al., 2005. Sinyal NFκB diperkirakan dapat terjadi melalui jalur klasik maupun
alternatif. Pada jalur klasik, misalnya dirangsang oleh stimulasi sitokin pro inflamasi TNF-
α, jalur sinyal menyebabkan aktivasi subunit β pada kompleks IκB kinase IKK yang kemudian memfosorilasi protein IκB pada
dua residu serin terminal- N. Pada jalur alternatif IKKα diaktifkan dan
memfosforilasi p100. IκB yang terfosforilasi dikenali oleh sistem ligase ubikuiton sehingga terjadi poliubikuitinasasi dan selanjutnya degradasi.
Dimer NFκB yang bebas bertranslokasi ke dalam nukleus dimana mereka berikatan dengan sekuens spesifik pada promoter atau enhancer gen
target. NFκB yang teraktivasi kemudian dapat diregulasi melalui berbagai mekanisme dan dikeluarkan ke sitosol Hayden Ghosh, 2004.
Universitas Sumatera Utara
Berbagai jalur mengarah pada aktivasi NFκB. Hampir keseluruhan jalur-
jalur ini berlanjut melalui aktivasi IKK, degradasi IκB dan dilanjutkan dengan aktivitas transkripsional NFκB. Namun ada perbedaan yang
signifikan dalam aspek fundamental dari jalur-jalur ini, misalnya sinyal TNF-
α melalui TNFR-1 menyebabkan aktivasi cepat IKK dan degradasi hampir komplit pada IκBα dalam 10 menit, sementara degradasi IκBα
yang dirangasang melalui TCR memerlukan sekitar 45 menit. Lebih lanjut lagi respon NFκB individual dapat dicirikan sebagai gelombang aktivasi
dan inaktivasi yang terus- menerus dari anggota keluarga NFκB Hayden
Ghosh, 2004.
2.9.1 Peran NFκB akibat pengaruh bising pada koklea
Semakin banyak bukti yang menujukkan bahwa ekspresi berbagai molekul pada dinding lateral koklea berperan penting pada respon stres
akibat bising Nagashima, et al., 2005. Banyak pertanyaan mengenai mekanisme aktif apa pada tingkat
seluler yang memicu kerusakan sel rambut. Saat ini dipelajari bahwa stres oksidatif berperan penting untuk menjawab pertanyaan tersebut. Pada
pertengahan tahun 1990-an sejumlah penelitian menunjukkan adanya peningkatan Reactive Oxygen Species ROS dan beberapa radikal bebas
toksik setelah paparan bising. Bising menimbulkan stres pada koklea secara metabolik dan mekanik. Pada sel rambut bising dapat
menyebabkan kerusakan mitokondria, eksitoksisitas pada hubungan antara sel rambut dalam dan serat saraf auditori aferen serta efek
Universitas Sumatera Utara
iskemireperfusi pada suplai darah koklea. Masing-masing respon ini akan menyebabkan peningkatan ROS. Pembentukan ROS dapat merusak DNA
dan membran sel dan berfungsi sebagai pemicu apoptosis Gambar 2.24 Henderson, et al., 2006.
ROS memegang peranan penting pada neurodegenerasi,
mengeluarkan efek toksik langsung melaui reaksi kimia. Secara khususnya berperan dalam kematian sel di koklea Green, Altschuler
Miller, 2008.
Gambar 2.24. Jalur Patologis Potensial Berhubungan dengan Kerusakan Koklea Akibat Paparan Bising Henderson, et al., 2006
Universitas Sumatera Utara
Pembentukan ROS memicu aktivasi transkripsional gen melaui beberapa faktor transk
ripsi seperti NFκB. NFκB adalah faktor transkripsi redoks sensitif yang berperan pada jalur apoptosis stress-induced pada
sel neuronal maupun pada perkembangan normal sel Nagashima, et al., 2005.
Ada bukti yang menyatakan bahwa apoptosis dan nekrosis memegang peranan pada gangguan pendengaran akibat bising.
Perubahan apoptosis pada sel rambut luar chinchilla ditemukan 5 menit setelah paparan bising dan perubahan nekrosis terjadi setelah 30 menit
paparan Baguley McCombe, 2006. Telah banyak dilaporkan tentang aktivasi NF
κB di koklea setelah stres, termasuk paparan suara, pemberian zat ototoksik dan peradangan.
Beberapa penelitian ini tidak menyatakan kelas sel mana yang mengaktivasi NF
κB Adams, et al., 2009. Penelitian Nagashima 2005, menemukan bahwa ikatan DNA NFκB
tikus meningkat secara signifikan pada ekstrak nukleus 2-5 jam setelah paparan bising 125 dB SPL, 4 kHz selama 2 jam dan kembali pada level
basal setelah 12 jam. Pemeriksaan Imunohistokimia menunjukkan bahwa translokasi nuklear p65 dan p50 terjadi pada dinding lateral koklea setelah
paparan bising. Hasil ini menunjukkan bahwa NFκB mungkin berperan
dalam ekspresi gen sebagai respon dari stimulasi akustik berlebihan pada koklea tikus Nagashima, et al., 2005.
Universitas Sumatera Utara
Satu penelitian melaporkan bahwa jalur NFκB berperan dalam survival sel rambut dan tidak terlibat pada kematian sel rambut luar akibat
pemberian aminoglikosida yang diketahui dimediasi oleh ROS pada tikus dewasa. Pada penelitian ini dinyatakan bahwa perubahan redoks pada
koklea merangsang aktivasi NFκB dan aktivasi ini melidungi sel pada kematian sel rambut akibat Kanamisin. Sebaliknya penelitian lain
menunjukkan bahwa pada kerusakan dinding lateral koklea akibat Cisplatin di
mediasi oleh NFκB melalui generasi NO oleh ekspresi nitrit oksida sintase baik di stria vaskularis dan stria ligamen Nagashima, et al.,
2005. Beberapa penelitian menemukan bahwa pada telinga dalam, golongan
NFκB diperlukan untuk fungsi sel rambut normal, termasuk homeostasis Ca
2+
dan jalur transduksi sinyal dapat merespon degan cepat terhadap stimulant ototoksik, seperti paparan suara dan obat ototoksik, untuk
melindungi sel rambut dan sel ganglion spiral. Sebaliknya pada beberapa penelitian menunjukkan bahwa overekspresi iNOS yang dirangsang oleh
NFκB dianggap terlibat dalam kerusakan dinding lateral koklea dengan cara menghasilkan ROS dalam jumah yang banyak. Sebenarnya, peran
sitoprotektif dari golongan NFκB pada telinga dalam tikus tidaklah lengkap atau tidak efisien terhadap overstimulasi akustik karena degenerasi sel
rambut yang drastis terjadi Nagashima, et al., 2005.
Universitas Sumatera Utara
2.10 Toll-like Receptor TLR
Kategori