Gambaran Klinis Klasifikasi Lesi-lesi utama pada kelenjar tiroid dapat dilihat pada tabel 2.2.

Kanker tiroid telah dianalisis menunjukkan berbagai perubahan genetik. Mutasi tertentu relatif berkorelasi dengan klasifikasi histologis tertentu. Aktivasi sinyal jalur RET-RAS-BRAF ditemukan pada sebagian besar tipe papiler. Rearrngement RET ditemukan pada 20-40 tipe papiler, dan frekuensinya meningkat setelah kecelakaan Chernobyl. 7 Mutasi BRAF tampaknya merupakan mutasi tersering dalam karsinoma papiler. Sebagian besar mutasi yang terlihat pada berbagai kanker tiroid dapat ditemukan pada tipe anaplastik. Mutasi p53 juga berperanan penting dalam pertumbuhan anaplastik. Pada karsinoma meduler terjadi mutasi titik yang menginduksi aktivitas tirosin kinase. 7,24,29-31 Gambar 2.1 . Skema progresifitas dan diferensiasi tumor tiroid dari sel folikel 31

2.4. Gambaran Klinis

Kebanyakan nodul tiroid tidak menimbulkan tanda dan gejala. Kadang- kadang nodul menjadi sangat besar sehingga dapat teraba atau terlihat, sering sebagai pembengkakan di leher depan atau menekan saluran pernafasan dan esofagus sehingga sulit bernafas atau sulit menelan. 27 Gejala kanker tiroid biasanya timbul setelah tumor bertumbuh antara lain berupa benjolan atau nodul di leher depan dekat Adam’s apple, suara serak atau Universitas Sumatera Utara sulit berbicara dengan suara normal, pembengkakan kelenjar getah bening KGB terutama di leher, sulit menelan atau bernafas, atau nyeri di tenggorokan atau leher. Gejala-gejala ini bisa juga ditimbulkan oleh infeksi, goiter jinak, atau kelainan lain. 12 Hal yang penting diketahui adalah telah berapa lama kelainan tersebut dijumpai dan apakah pertumbuhannya lambat, cepat atau timbul secara tiba-tiba. Informasi ini sangat penting karena nodul atau massa multipel yang tumbuh perlahan sedikit sekali yang menjadi lesi ganas. 13 Gambar 2.2. Manifestasi klinis karsinoma tiroid 10 Sebagian besar keganasan pada tiroid tidak menunjukkan gejala yang berat, kecuali jenis anaplastik yang sangat cepat membesar bahkan dalam hitungan minggu. Pada pasien dengan nodul tiroid yang besar, kadang disertai dengan adanya gejala penekanan pada esofagus dan trakea. 27,32 Nyeri tiroid sebagai keluhan utama pada usia muda atau pertengahan biasanya disebabkan oleh tiroiditis akut, kista dengan perdarahan akut, tiroiditis subakut tiroiditis De Quervain, tumor sel Hurthle yang mengalami infark jarang, Universitas Sumatera Utara dan tiroiditis Hashimoto. Nyeri tiroid pada pasien tua harus waspada dengan kemungkinan karsinoma anaplastik. 14

2.5. Pemeriksaan

Prosedur pemeriksaan terhadap lesi tiroid antara lain pemeriksaan fisik disertai pertanyaan terhadap riwayat penyakit penderita dan keluarga, juga pemeriksaan laboratorium dan imaging untuk mengetahui gambaran tiroid dan tempat-tempat lain. 13,26,27

2.5.1. Pemeriksaan Fisik.

Pemeriksaan mencakup palpasi terhadap kelenjar tiroid, KGB leher dan benjolan lain di sekitarnya. Nodul diidentifikasi berdasarkan konsistensinya keras atau lunak, ukurannya, disertai rasa nyeri atau tidak, permukaan nodul rata atau berbenjol-benjol, tunggal atau multipel, berbatas tegas atau tidak, dan mobilitas nodul, kistik atau solid, apakah ada nodul yang dominan dalam multinodular tiroid. Selain itu juga dicatat kualitas suara, dan bila perlu dilakukan laringoskop. 8,12,13,15,26,27

2.5.2. Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan kadar TSH serum berfungsi untuk mengontrol pertumbuhan sel-sel folikel. Meningkatnya kadar TSH dapat terjadi berhubungan dengan tiroiditis sedangkan turunnya kadar TSH dapat menunjukkan adanya hiperfungsi toksik tiroid. 4,13 Pemeriksaan T3 dan T4 kadang-kadang diperlukan karena pada karsinoma tiroid dapat terjadi tirotoksikosis walaupun jarang. Human Thyroglobulin HTG Tera dapat dipergunakan sebagai tumor marker terutama pada karsinoma Universitas Sumatera Utara berdiferensiasi baik. Baik tipe papiler maupun tipe folikular dapat meningkatkan kadar HTG serum. Namun meningkatnya HTG serum dapat juga dijumpai pada keadaan jinak. 4,12,13 Jika diduga karsinoma meduler maka akan dilakukan pemeriksaan kadar kalsium darah, kadar kalsitonin darah. Pemeriksaan kalsitonin serum digunakan secara rutin untuk diagnosis dan follow-up terhadap karsinoma meduler. 4,13

2.5.3. Ultrasonografi USG

Melalui pemeriksaan USG dapat diketahui jumlah nodul, ukuran nodul dan apakah nodul padat atau berisi cairan, memberikan informasi terbaik tentang bentuk dan struktur nodul dan dapat membedakan kista dari nodul tiroid, menentukan jumlah nodul dan sebagai panduan dalam melakukan FNAB. 4,13,15,27

2.5.4. Radionuclide ScanningNuclear Scintigraphy

Pemeriksaan ini dilakukan jika terdapat fasilitas kedokteran nuklir. Pemeriksaan ini menggunakan bahan radioaktif I 131 atau tecneticum pertechnetate Tc99m dalam jumlah yang sangat kecil untuk membuat gambaran nodul tiroid pada hasil pemindaian scanning. Nodul tiroid yang menyerap bahan radioaktif kurang dari tiroid normal disebut nodul dingin cold nodule. Nodul dingin dapat bersifat jinak atau ganas. Hot nodule menyerap lebih banyak bahan radioaktif dibanding tiroid normal dan biasanya jinak. Sedangkan yang sama afinitasnya disebut warm nodule. 9,13,26 Risiko keganasan lebih besar pada cold nodule daripada hot nodule, walaupun kebanyakan cold nodule merupakan lesi jinak berupa adenoma, kista, dan Universitas Sumatera Utara tiroiditis. Pemeriksaan ini sekarang sudah jarang dipakai karena meningkatnya penggunaan FNAB. 4

2.5.5. Radio-imaging

Foto sinar-X bertujuan mengambil gambar bagian dalam tubuh. Penggunaan CT-scan dengan kontras untuk mengetahui kompresi terhadap trachea. MRI dengan kontras untuk melihat perluasan tumor ke organ sekitarnya. Sedangkan PET-scan mungkin akan digunakan setelah tiroidektomi untuk memantau apakah kanker tumbuh kembali atau untuk mengetahui apakah telah terjadi metastasis pada organ- organ lain di tubuh. 15,28

2.5.6. Biopsi

Biopsi adalah satu-satunya cara pasti untuk mengetahui apakah nodul adalah kanker. Biopsi dapat dilakukan dengan menggunakan jarum FNAB atau melalui prosedur bedah. 13

2.5.6.1. Biopsi Aspirasi Jarum Halus

Pada prosedur biopsi aspirasi jarum halus atau fine needle aspiration biopsy FNAB dilakukan pengambilan sampel jaringan tiroid dengan jarum halus dan selanjutnya dilakukan pemeriksaan sitologik. Kadang-kadang prosedur ini dipandu dengan USG. 8,13,15,27 Biopsi aspirasi jarum halus tiroid telah berusia lebih dari 50 tahun dan merupakan metode utama yang digunakan untuk diagnosis preoperatif pada anak- anak dan dewasa. Biopsi aspirasi jarum halus memegang peranan yang penting dalam mendeteksi neoplasma tiroid dan membantu dalam penanganan reseksi pembedahan selanjutnya serta mengidentifikasi lesi-lesi non neoplastik yang dapat ditangani secara konservatif. 33-35 Universitas Sumatera Utara Sitologi biopsi jarum halus terutama diindikasikan pada nodul tiroid soliter atau nodul dominan pada multinodul goiter. 16 Sejak meluasnya penggunaan FNAB penemuan kanker tiroid sebelum operasi meningkat dari 15 menjadi 40, namun untuk membedakan adenoma folikular dan karsinoma folikular tidak dapat dilakukan berdasarkan sitologi, sehingga dimasukkan dalam kategori suspek. 4 Tabel 2.1. Klasifikasi diagnosis sitologi biopsi aspirasi jarum halus berdasarkan The British Thyroid 8 Kategori Si-Bajah Sitologi Thy 1 Bahan tidak cukup Insufficient material Thy 2 Jinak nodul goiter Benign nodular goiter Thy 3 Curiga suatu neoplasma Suspicious of neoplasm follicular Thy 4 Curiga keganasan papilarimeduleranaplastik Suspicious of malignancy papillarymedullaryanaplastic Thy 5 Positif ganas Definite malignancy

2.5.6.2. Biopsi Bedah

Jika diagnosis tidak dapat dibuat dari aspirasi jarum halus, dokter dapat melakukan operasi untuk mengangkat nodul kemudian dilakukan pemeriksaan histopatologik. 13 Core biopsy dengan atau tanpa bantuan USG biasanya akan Universitas Sumatera Utara dilakukan apabila setelah dua kali prosedur FNAB menunjukkan spesimen non diagnostik Thy 1 atau diduga limfoma. 8

2.5.6.3. Pemeriksaan Durante Operasi Sitologi Imprint dan Potong Beku

Walaupun pemeriksaan fisik, skintigrafi dan USG dapat memberi informasi tentang nodul tiroid namun tidak dapat membedakan lesi jinak dan ganas, dengan demikian FNAB preoperatif, potong beku dan sitologi imprint intra-operatif durante operasi telah digunakan secara rutin untuk diagnosis dan penatalaksanaan nodul tiroid. Hanya saja karena invasi vaskular dan kapsul tidak dapat diidentifikasi dengan FNAB, pemeriksaan ini kurang bermanfaat dalam mendiagnosis neoplasma folikular. 20 Sitologi imprint sangat kaya akan sel-sel dan dengan demikian akan lebih digunakan oleh ahli patologi sebagai pemeriksaan sitologi kecuali untuk melihat invasi vaskular dan kapsul yang tidak dapat ditunjukkan dengan teknik ini. Pada penelitian oleh Pluto et al ditunjukkan bahwa sitologi imprint lebih bernilai untuk membedakan lesi jinak dan lesi ganas pada nodul tiroid. Dalam penelitian oleh Masuda et al penemuan gambaran morfologi sel seperti lekukan pada inti, meningkatnya densitas matriks sitoplasma, banyaknya kelompokan sel-sel yang berukuran besar sebagai gambaran malignansi diperoleh dari sitologi imprint. Novik et al memeriksa 1129 pasien dengan nodul tiroid menemukan bahwa FNAB danatau sitologi imprint memiliki sensitivitas 92,3 dan spesifisitas 75 untuk menentukan keganasan. Hal-hal ini menunjukkan bahwa sitologi imprint lebih efisien dan lebih handal karena selularitasnya. Teknik potong beku sebagai pemeriksaan intra-operatif jaringan dapat digunakan walaupun pada FNAB tidak menunjukkan keganasan suspisius atau jinak dan secara klinis ganas. Teknik Universitas Sumatera Utara potong beku juga tidak adekuat untuk diagnosis neoplasma folikular meskipun gambaran invasi vaskular dan kapsul mungkin dapat ditunjukkan dengan sampel jaringan yang diperoleh. Teknik potong beku membutuhkan waktu prosesing yang lebih lama dan lebih mahal dari sitologi imprint. 19,20 Indikasi pemeriksaan intra-operatif sitologi imprint dan potong beku antara lain mengetahui diagnosis awal, namun peranan ini mulai berkurang dengan adanya FNAB, core biopsy dan endoskopi; mengetahui kecukupan spesimen biopsi dalam menentukan batas daerah lesi dan normal; untuk menentukan stadium keganasan dan untuk mengevaluasi kecukupan eksisi. 36 Terdapat tiga cara utama untuk membuat sediaan sitologi spesimen jaringan intra-operatif: scrape and smear cytoscrape, touch imprint, dan squash and smear. Pilihan tergantung pada individu, tipe jaringan dan ukuran jaringan. Untuk scrape dan touch, harus dilakukan pada permukaan yang dilakukan pemotongan baru, bukan pada permukaan yang kering akibat cautery atau akibat perjalanan dari ruang operasi ke ruang patologi. Pada teknik ini kelebihan cairan dan darah juga harus dihindari. Teknik cytoscrape biasanya digunakan pada spesimen yang besar, yang tidak menghasilkan sel secara mudah seperti tumor mesenkimal dan tumor disertai kalsifikasi. Cytoscrape dapat dilakukan dengan ujung slaid atau dengan permukaan pisau bedah. Touch imprint adalah yang paling populer di kalangan patolog, merupakan teknik yang baik terutama untuk spesimen yang kecil dan pada jaringan yang menghasilkan banyak sel seperti jaringan limfoid, adenoma tiroid dan hipofise. Teknik squash and smear paling sering digunakan untuk lesi sistem saraf pusat. Semua sediaan sitologi dapat dilakukan baik fiksasi basah dengan alkohol maupun fiksasi kering. Fiksasi basah diwarnai dengan hematoksilin-eosin, Universitas Sumatera Utara sedangkan fiksasi kering diwarnai dengan pewarnaan Romanowsky, Diff-Quik atau Giemsa. 36

2.6. Klasifikasi Lesi-lesi utama pada kelenjar tiroid dapat dilihat pada tabel 2.2.

Tabel 2.2. Lesi-lesi utama pada kelenjar tiroid 14 No. Tipe lesi Subtipe 1 Kista Cysts 2 Goiter Goiters Colloid goiter 3 Tiroiditis Thyroiditis Acute Subacute deQuervains Lymphocytic Hashimotos disease Riedels Struma fibrosing thyroiditis 4 Tumor sel folikel Tumors Follicular tumors Follicular adenomas Follicular carcinoma 5 Tumor sel Hürthle Hürthle cell tumors Hürthle cell adenoma Hürthle cell carcinoma 6 Karsinoma lainnya Other carcinomas Papillary and its variants Medullary Anaplastic large- and small-cell types 7 Limfoma Malignant lymphomas 8 Tumor-tumor ganas yang jarang Rare malignant tumors 9 Tumor-tumor metastasis Metastatic tumors Perlu dipertimbangkan walaupun diagnosis yang sangat spesifik dapat diperoleh dengan FNAB peranan utama pemeriksaan ini adalah untuk membedakan tumor primer tiroid. Bukti secara statistik menunjukkan bahwa penggunaan FNAB Universitas Sumatera Utara secara jelas menurunkan jumlah total tiroidektomi, sedangkan proporsi penanganan bedah pada karsinoma meningkat secara nyata. 14 Klasifikasi tumor pada tiroid berdasarkan klasifikasi oleh World Health Organization WHO dapat dilihat pada tabel 2.3. Tabel 2.3 . Klasifikasi tumor tiroid berdasarkan Klasifikasi WHO 2004 4,5 No Klasifikasi 1 Thyroid carcinomas Papillary carcinoma Follicular carcinoma Poorly differentiated carcinoma Undifferentiated anaplastic carcinoma Squamous cell carcinoma Mucoepidermoid carcinoma Sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia Mucinous carcinoma Medullary thyroid carcinoma Mixed medullary and follicular cell carcinoma Spindle cell tumour with thymus-like differentiation SETTLE Carcinoma showing thymus-like differentiation CASTLE 2 Thyroid adenomas and related tumours Follicular adenoma Hyialinizing trabecular tumour 3 Other thyroid tumours Teratoma Primary lymphoma and plasmacytoma Ectopic Thymoma Angiosarcoma Smooth muscle tumours Peripheral nerve sheath tumours Paraganglioma Solitary fibrous tumour Follicular dendritic cell tumour Langerhans cell histiocytosis Secondary tumours of the thyroid Universitas Sumatera Utara 2.7. Gambaran Sitologi dan Histopatologi Lesi-lesi Tiroid 2.7.1.