Kanker tiroid telah dianalisis menunjukkan berbagai perubahan genetik. Mutasi tertentu relatif berkorelasi dengan klasifikasi histologis tertentu. Aktivasi
sinyal jalur RET-RAS-BRAF ditemukan pada sebagian besar tipe papiler. Rearrngement RET ditemukan pada 20-40 tipe papiler, dan frekuensinya
meningkat setelah kecelakaan Chernobyl.
7
Mutasi BRAF tampaknya merupakan mutasi tersering dalam karsinoma papiler. Sebagian besar mutasi yang terlihat pada
berbagai kanker tiroid dapat ditemukan pada tipe anaplastik. Mutasi p53 juga berperanan penting dalam pertumbuhan anaplastik. Pada karsinoma meduler terjadi
mutasi titik yang menginduksi aktivitas tirosin kinase.
7,24,29-31
Gambar 2.1 . Skema progresifitas dan diferensiasi tumor tiroid dari sel folikel
31
2.4. Gambaran Klinis
Kebanyakan nodul tiroid tidak menimbulkan tanda dan gejala. Kadang- kadang nodul menjadi sangat besar sehingga dapat teraba atau terlihat, sering
sebagai pembengkakan di leher depan atau menekan saluran pernafasan dan esofagus sehingga sulit bernafas atau sulit menelan.
27
Gejala kanker tiroid biasanya timbul setelah tumor bertumbuh antara lain berupa benjolan atau nodul di leher depan dekat
Adam’s apple, suara serak atau
Universitas Sumatera Utara
sulit berbicara dengan suara normal, pembengkakan kelenjar getah bening KGB terutama di leher, sulit menelan atau bernafas, atau nyeri di tenggorokan atau leher.
Gejala-gejala ini bisa juga ditimbulkan oleh infeksi, goiter jinak, atau kelainan lain.
12
Hal yang penting diketahui adalah telah berapa lama kelainan tersebut dijumpai dan apakah pertumbuhannya lambat, cepat atau timbul secara tiba-tiba.
Informasi ini sangat penting karena nodul atau massa multipel yang tumbuh perlahan sedikit sekali yang menjadi lesi ganas.
13
Gambar 2.2. Manifestasi klinis karsinoma tiroid
10
Sebagian besar keganasan pada tiroid tidak menunjukkan gejala yang berat, kecuali jenis anaplastik yang sangat cepat membesar bahkan dalam hitungan
minggu. Pada pasien dengan nodul tiroid yang besar, kadang disertai dengan adanya gejala penekanan pada esofagus dan trakea.
27,32
Nyeri tiroid sebagai keluhan utama pada usia muda atau pertengahan biasanya disebabkan oleh tiroiditis akut, kista dengan perdarahan akut, tiroiditis
subakut tiroiditis De Quervain, tumor sel Hurthle yang mengalami infark jarang,
Universitas Sumatera Utara
dan tiroiditis Hashimoto. Nyeri tiroid pada pasien tua harus waspada dengan kemungkinan karsinoma anaplastik.
14
2.5. Pemeriksaan
Prosedur pemeriksaan terhadap lesi tiroid antara lain pemeriksaan fisik disertai pertanyaan terhadap riwayat penyakit penderita dan keluarga, juga
pemeriksaan laboratorium dan imaging untuk mengetahui gambaran tiroid dan tempat-tempat lain.
13,26,27
2.5.1. Pemeriksaan Fisik.
Pemeriksaan mencakup palpasi terhadap kelenjar tiroid, KGB leher dan benjolan lain di sekitarnya. Nodul diidentifikasi berdasarkan konsistensinya keras
atau lunak, ukurannya, disertai rasa nyeri atau tidak, permukaan nodul rata atau berbenjol-benjol, tunggal atau multipel, berbatas tegas atau tidak, dan mobilitas
nodul, kistik atau solid, apakah ada nodul yang dominan dalam multinodular tiroid. Selain
itu juga
dicatat kualitas
suara, dan
bila perlu
dilakukan laringoskop.
8,12,13,15,26,27
2.5.2. Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan kadar TSH serum berfungsi untuk mengontrol pertumbuhan sel-sel folikel. Meningkatnya kadar TSH dapat terjadi berhubungan dengan tiroiditis
sedangkan turunnya kadar TSH dapat menunjukkan adanya hiperfungsi toksik tiroid.
4,13
Pemeriksaan T3 dan T4 kadang-kadang diperlukan karena pada karsinoma tiroid dapat terjadi tirotoksikosis walaupun jarang. Human Thyroglobulin HTG
Tera dapat dipergunakan sebagai tumor marker terutama pada karsinoma
Universitas Sumatera Utara
berdiferensiasi baik. Baik tipe papiler maupun tipe folikular dapat meningkatkan kadar HTG serum. Namun meningkatnya HTG serum dapat juga dijumpai pada
keadaan jinak.
4,12,13
Jika diduga karsinoma meduler maka akan dilakukan pemeriksaan kadar kalsium darah, kadar kalsitonin darah. Pemeriksaan kalsitonin
serum digunakan secara rutin untuk diagnosis dan follow-up terhadap karsinoma meduler.
4,13
2.5.3. Ultrasonografi USG
Melalui pemeriksaan USG dapat diketahui jumlah nodul, ukuran nodul dan apakah nodul padat atau berisi cairan, memberikan informasi terbaik tentang bentuk
dan struktur nodul dan dapat membedakan kista dari nodul tiroid, menentukan jumlah nodul dan sebagai panduan dalam melakukan FNAB.
4,13,15,27
2.5.4. Radionuclide ScanningNuclear Scintigraphy
Pemeriksaan ini dilakukan jika terdapat fasilitas kedokteran nuklir. Pemeriksaan ini menggunakan bahan radioaktif I
131
atau tecneticum pertechnetate Tc99m dalam jumlah yang sangat kecil untuk membuat gambaran nodul tiroid
pada hasil pemindaian scanning. Nodul tiroid yang menyerap bahan radioaktif kurang dari tiroid normal disebut nodul dingin cold nodule. Nodul dingin dapat
bersifat jinak atau ganas. Hot nodule menyerap lebih banyak bahan radioaktif dibanding tiroid normal dan biasanya jinak. Sedangkan yang sama afinitasnya
disebut warm nodule.
9,13,26
Risiko keganasan lebih besar pada cold nodule daripada hot nodule, walaupun kebanyakan cold nodule merupakan lesi jinak berupa adenoma, kista, dan
Universitas Sumatera Utara
tiroiditis. Pemeriksaan ini sekarang sudah jarang dipakai karena meningkatnya penggunaan FNAB.
4
2.5.5. Radio-imaging
Foto sinar-X bertujuan mengambil gambar bagian dalam tubuh. Penggunaan CT-scan dengan kontras untuk mengetahui kompresi terhadap trachea. MRI dengan
kontras untuk melihat perluasan tumor ke organ sekitarnya. Sedangkan PET-scan mungkin akan digunakan setelah tiroidektomi untuk memantau apakah kanker
tumbuh kembali atau untuk mengetahui apakah telah terjadi metastasis pada organ- organ lain di tubuh.
15,28
2.5.6. Biopsi
Biopsi adalah satu-satunya cara pasti untuk mengetahui apakah nodul adalah kanker. Biopsi dapat dilakukan dengan menggunakan jarum FNAB atau melalui
prosedur bedah.
13
2.5.6.1. Biopsi Aspirasi Jarum Halus
Pada prosedur biopsi aspirasi jarum halus atau fine needle aspiration biopsy FNAB dilakukan pengambilan sampel jaringan tiroid dengan jarum halus dan
selanjutnya dilakukan pemeriksaan sitologik. Kadang-kadang prosedur ini dipandu dengan USG.
8,13,15,27
Biopsi aspirasi jarum halus tiroid telah berusia lebih dari 50 tahun dan merupakan metode utama yang digunakan untuk diagnosis preoperatif pada anak-
anak dan dewasa. Biopsi aspirasi jarum halus memegang peranan yang penting dalam mendeteksi neoplasma tiroid dan membantu dalam penanganan reseksi
pembedahan selanjutnya serta mengidentifikasi lesi-lesi non neoplastik yang dapat ditangani secara konservatif.
33-35
Universitas Sumatera Utara
Sitologi biopsi jarum halus terutama diindikasikan pada nodul tiroid soliter atau nodul dominan pada multinodul goiter.
16
Sejak meluasnya penggunaan FNAB penemuan kanker tiroid sebelum operasi meningkat dari 15 menjadi 40, namun
untuk membedakan adenoma folikular dan karsinoma folikular tidak dapat dilakukan berdasarkan sitologi, sehingga dimasukkan dalam kategori suspek.
4
Tabel 2.1. Klasifikasi diagnosis sitologi biopsi aspirasi jarum halus berdasarkan
The British Thyroid
8
Kategori Si-Bajah
Sitologi
Thy 1
Bahan tidak cukup Insufficient material
Thy 2
Jinak nodul goiter Benign nodular goiter
Thy 3
Curiga suatu neoplasma Suspicious of neoplasm follicular
Thy 4
Curiga keganasan papilarimeduleranaplastik Suspicious of malignancy papillarymedullaryanaplastic
Thy 5
Positif ganas Definite malignancy
2.5.6.2. Biopsi Bedah
Jika diagnosis tidak dapat dibuat dari aspirasi jarum halus, dokter dapat melakukan operasi untuk mengangkat nodul kemudian dilakukan pemeriksaan
histopatologik.
13
Core biopsy dengan atau tanpa bantuan USG biasanya akan
Universitas Sumatera Utara
dilakukan apabila setelah dua kali prosedur FNAB menunjukkan spesimen non diagnostik Thy 1 atau diduga limfoma.
8
2.5.6.3. Pemeriksaan Durante Operasi Sitologi Imprint dan Potong Beku
Walaupun pemeriksaan fisik, skintigrafi dan USG dapat memberi informasi tentang nodul tiroid namun tidak dapat membedakan lesi jinak dan ganas, dengan
demikian FNAB preoperatif, potong beku dan sitologi imprint intra-operatif durante operasi telah digunakan secara rutin untuk diagnosis dan penatalaksanaan
nodul tiroid. Hanya saja karena invasi vaskular dan kapsul tidak dapat diidentifikasi dengan FNAB, pemeriksaan ini kurang bermanfaat dalam mendiagnosis neoplasma
folikular.
20
Sitologi imprint sangat kaya akan sel-sel dan dengan demikian akan lebih digunakan oleh ahli patologi sebagai pemeriksaan sitologi kecuali untuk melihat
invasi vaskular dan kapsul yang tidak dapat ditunjukkan dengan teknik ini. Pada penelitian oleh Pluto et al ditunjukkan bahwa sitologi imprint lebih bernilai untuk
membedakan lesi jinak dan lesi ganas pada nodul tiroid. Dalam penelitian oleh Masuda et al penemuan gambaran morfologi sel seperti lekukan pada inti,
meningkatnya densitas matriks sitoplasma, banyaknya kelompokan sel-sel yang berukuran besar sebagai gambaran malignansi diperoleh dari sitologi imprint.
Novik et al memeriksa 1129 pasien dengan nodul tiroid menemukan bahwa FNAB danatau sitologi imprint memiliki sensitivitas 92,3 dan spesifisitas 75 untuk
menentukan keganasan. Hal-hal ini menunjukkan bahwa sitologi imprint lebih efisien dan lebih handal karena selularitasnya. Teknik potong beku sebagai
pemeriksaan intra-operatif jaringan dapat digunakan walaupun pada FNAB tidak menunjukkan keganasan suspisius atau jinak dan secara klinis ganas. Teknik
Universitas Sumatera Utara
potong beku juga tidak adekuat untuk diagnosis neoplasma folikular meskipun gambaran invasi vaskular dan kapsul mungkin dapat ditunjukkan dengan sampel
jaringan yang diperoleh. Teknik potong beku membutuhkan waktu prosesing yang lebih lama dan lebih mahal dari sitologi imprint.
19,20
Indikasi pemeriksaan intra-operatif sitologi imprint dan potong beku antara lain mengetahui diagnosis awal, namun peranan ini mulai berkurang dengan
adanya FNAB, core biopsy dan endoskopi; mengetahui kecukupan spesimen biopsi dalam menentukan batas daerah lesi dan normal; untuk menentukan stadium
keganasan dan untuk mengevaluasi kecukupan eksisi.
36
Terdapat tiga cara utama untuk membuat sediaan sitologi spesimen jaringan intra-operatif: scrape and smear cytoscrape, touch imprint, dan squash and
smear. Pilihan tergantung pada individu, tipe jaringan dan ukuran jaringan. Untuk scrape dan touch, harus dilakukan pada permukaan yang dilakukan pemotongan
baru, bukan pada permukaan yang kering akibat cautery atau akibat perjalanan dari ruang operasi ke ruang patologi. Pada teknik ini kelebihan cairan dan darah juga
harus dihindari. Teknik cytoscrape biasanya digunakan pada spesimen yang besar, yang tidak menghasilkan sel secara mudah seperti tumor mesenkimal dan tumor
disertai kalsifikasi. Cytoscrape dapat dilakukan dengan ujung slaid atau dengan permukaan pisau bedah. Touch imprint adalah yang paling populer di kalangan
patolog, merupakan teknik yang baik terutama untuk spesimen yang kecil dan pada jaringan yang menghasilkan banyak sel seperti jaringan limfoid, adenoma tiroid dan
hipofise. Teknik squash and smear paling sering digunakan untuk lesi sistem saraf pusat. Semua sediaan sitologi dapat dilakukan baik fiksasi basah dengan alkohol
maupun fiksasi kering. Fiksasi basah diwarnai dengan hematoksilin-eosin,
Universitas Sumatera Utara
sedangkan fiksasi kering diwarnai dengan pewarnaan Romanowsky, Diff-Quik atau Giemsa.
36
2.6. Klasifikasi Lesi-lesi utama pada kelenjar tiroid dapat dilihat pada tabel 2.2.
Tabel 2.2.
Lesi-lesi utama pada kelenjar tiroid
14
No. Tipe lesi
Subtipe
1 Kista Cysts
2 Goiter Goiters
Colloid goiter 3
Tiroiditis Thyroiditis
Acute Subacute deQuervains
Lymphocytic Hashimotos disease Riedels Struma fibrosing thyroiditis
4 Tumor sel folikel
Tumors Follicular tumors
Follicular adenomas Follicular carcinoma
5 Tumor sel Hürthle
Hürthle cell tumors Hürthle cell adenoma
Hürthle cell carcinoma
6 Karsinoma lainnya
Other carcinomas Papillary and its variants
Medullary Anaplastic large- and small-cell types
7 Limfoma Malignant lymphomas
8 Tumor-tumor ganas yang jarang
Rare malignant tumors 9
Tumor-tumor metastasis Metastatic tumors
Perlu dipertimbangkan walaupun diagnosis yang sangat spesifik dapat diperoleh dengan FNAB peranan utama pemeriksaan ini adalah untuk membedakan
tumor primer tiroid. Bukti secara statistik menunjukkan bahwa penggunaan FNAB
Universitas Sumatera Utara
secara jelas menurunkan jumlah total tiroidektomi, sedangkan proporsi penanganan bedah pada karsinoma meningkat secara nyata.
14
Klasifikasi tumor pada tiroid berdasarkan klasifikasi oleh World Health Organization WHO dapat dilihat pada tabel 2.3.
Tabel 2.3 . Klasifikasi tumor tiroid berdasarkan Klasifikasi WHO 2004
4,5
No Klasifikasi
1 Thyroid carcinomas
Papillary carcinoma Follicular carcinoma
Poorly differentiated carcinoma Undifferentiated anaplastic carcinoma
Squamous cell carcinoma Mucoepidermoid carcinoma
Sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia Mucinous carcinoma
Medullary thyroid carcinoma Mixed medullary and follicular cell carcinoma
Spindle cell tumour with thymus-like differentiation SETTLE Carcinoma showing thymus-like differentiation CASTLE
2 Thyroid adenomas and related tumours
Follicular adenoma Hyialinizing trabecular tumour
3 Other thyroid tumours
Teratoma Primary lymphoma and plasmacytoma
Ectopic Thymoma Angiosarcoma
Smooth muscle tumours Peripheral nerve sheath tumours
Paraganglioma Solitary fibrous tumour
Follicular dendritic cell tumour Langerhans cell histiocytosis
Secondary tumours of the thyroid
Universitas Sumatera Utara
2.7. Gambaran Sitologi dan Histopatologi Lesi-lesi Tiroid 2.7.1.