2.5. Kematian sel melalui jalur apoptosis
Apoptosis adalah suatu bentuk kematian sel terprogram yang mempunyai ciri-ciri morfologi dan biokimia spesifik. Kematian sel lainnya melalui nekrosis.
Pada nekrosis, stimulus kematian sel seringkali menjadi penyebab langsung kematian sel, sedangkan pada apoptosis terjadi sebaliknya. Pada apoptosis,
stimulus dari kematian sel akan mengaktifkan serangkaian kejadian yang akan mengarah pada kerusakan sel. Tidak seperti nekrosis, yang merupakan proses
patologis, apoptosis adalah bagian dari proses fisiologis normal.
Gambar 5. Kematian sel melalui jalur apoptosis Elmore 2007 = penanda apoptosis yang dianalisis
Pada Gambar 5 tampak bahwa proses apoptosis dikendalikan oleh berbagai tingkat sinyal sel yang berasal dari luar ekstrinsik maupun dalam
intrinsik sel. Sinyal ekstrinsik antara lain hormon, faktor pertumbuhan, dan sitokin. Semua sinyal tersebut harus dapat menembus membran plasma secara
transduksi untuk dapat menimbulkan respon. Sinyal intrinsik apoptosis merupakan suatu respon yang diinisiasi oleh sel sebagai respon terhadap stress
dan akhirnya dapat mengakibatkan kematian sel. Sebelum terjadi proses kematian sel, sinyal apoptosis harus dihubungkan dengan jalur kematian sel
melalui regulasi protein.
Jalur ekstrinsik disebut juga jalur kematian reseptor. Jalur ini diinisiasi oleh pengikatan reseptor kematian pada permukaan sel pada berbagai sel. Reseptor
kematian merupakan bagian dari reseptor tumor nekrosis faktor TNF yang terdiri dari domain sitoplasmik, berfungsi untuk mengirim sinyal apoptosis.
Reseptor kematian yang diketahui antara lain TNF reseptor tipe 1 yang dihubungkan dengan protein Fas Fatty acid synthetase CD95. Pada saat Fas
berikatan dengan ligannya, membran membentuk ligan FasL. Tiga atau lebih molekul Fas bergabung membentuk binding site untuk adapter protein bernama
FADD Fas-Associated Death Domain. FADD melekat pada reseptor kematian dan terikat pada reseptor luar sel sehingga terbentuk suatu oligomer yang
menginduksi kematian sel DISC death-inducing signalling complex. Kompleks FasL dan DISC selanjutnya akan mengaktifkan caspase-8 Cysteinyl aspartic
acid-protease-8 , yang selanjutnya memotong dan mengaktifkan caspase-3
Cysteinyl aspartic acid-protease-3. Fungsi DISC mengaktifkan caspase-8, lalu caspase-8 mengaktifkan procaspase-3 menjadi caspase-3 aktif sehingga terjadi
kaskade caspase menghasilkan apoptosis. Jalur ekstrinsik umumnya dilewati oleh sel normal.
Jalur instrinsik disebut pula dengan jalur mitokondria, umumnya diaktifkan oleh stress. Sinyal perubahan intraseluler mengakibatkan sitokrom c lepas ke
dalam sitosol. Sitokrom c berikatan dengan Apaf-1 Apoptotic-protease-activating factor-1
dan procaspase-9 untuk membentuk apoptosom. Fungsi apoptosom dalam mengaktifkan caspase-9 Cysteinyl aspartic acid-protease-9 di jalur
apoptosis intrinsik ternyata sama dengan fungsi DISC dalam mengaktifkan caspase-8 di jalur ektrinsik, yang selanjutnya mengaktifkan procaspase-3
menjadi caspase-3 aktif sehingga terjadi kaskade caspase menghasilkan apoptosis.
Sel yang mati pada tahap akhir apoptosis mempunyai suatu fagositotik molekul pada permukaannnya contohnya fosfatidilserin. Fosfatidilserin ini pada
keadaan normal berada pada permukaan sitosolik dari plasma membran, tetapi pada proses apoptosis tersebar pada permukaan ekstraseluler melalui protein
scramblase . Molekul ini merupakan suatu penanda sel untuk fagositosis oleh sel
yang mempunyai reseptor yang sesuai, seperti makrofag. Selanjutnya, sitoskeleton memfagosit melalui proses penelanan engulfment molekul yang
mengalami apoptosis tersebut. Pengangkatan sel yang mati melalui fagosit terjadi tanpa disertai dengan respon inflamasi.
Peranan caspase dalam peristiwa kematian sel melalui jalur apotosis sangat penting. Caspase termasuk salah satu kelompok enzim protease yang
memiliki sisi aktif sistein, memotong substrat pada residu asam aspartat dan disintesis dalam bentuk inaktif zimogen. Aktifasi caspase menyebabkan
beberapa protein seluler sebagai substrat terpotong sehingga sel tidak berfungsi normal. Protein yang dimaksud antara lain protein struktural sitoskeleton dan
enzim perbaikan DNA. Caspase juga mengaktivasi enzim degradatif DNAse sehingga DNA inti terfragmentasi Elmore, 2007.
Sejauh ini, terdapat 14 jenis caspase pada mamalia, khusus untuk caspase-11 dan caspase-12 hanya ditemukan pada mencit. Berdasarkan fungsi
dan struktur prodomainnya, caspase terbagi 3 kelompok. Kelompok I terdiri dari caspase-1,-4,-5 dan -11 yang berperan dalam maturasi sitokin dan respon
inflamasi, sehingga disebut sebagai kelompok caspase inflamasi. Grup II terdiri dari caspase-2,-8,-9, -10 dan -12 yang berfungsi di jalur atas upstream dari
apoptosis melalui jalur penanda apoptosis, maka dinamai caspase inisiator. Grup III terdiri dari caspase-3,-6,-7 dan -14 bekerja di jalur bawah downstream, yang
diaktifasi oleh caspase inisiator dan berperan sebagai eksekutor pada proses apoptosis, sehingga dinamai caspase efektor atau eksekutor Agniswamy et al,
2007. Sasaran caspase-3 adalah perubahan ukuran inti sel. Sel yang sehat
memiliki inti sel yang besar, sedangkan inti sel yang mengalami apoptosis mengalami penyusutan piknosis dan akhirnya terfragmentasi. Selain itu enzim
ini mengontrol permeabilitas membran serta memperkuat sinyal kematian awal dengan cara membantu mempromosikan pelepasan sitokrom-c Lakhani, 2006.
Caspase-3 berbagi 54 identitas sekuennya dengan caspase-7. Kedua caspase ini menghasilkan struktur dan fungsi yang sangat mirip. Perubahan sisi aktif Arg-
43 akan menurunkan fungsi caspase-7 yang berakibat hilangnya fungsi apoptosis sehingga perkembangan tumor meningkat. Disregulasi apoptosis yang
disebabkan mutasi caspase-7 kemungkinan terlibat dalam patogenisitas kanker pada manusia. Soung YH et al. 2003.
Target eksekusi dari caspase 37 salah satunya adalah substrat PARP Poly ADP-ribose polymerase
. PARP adalah suatu protein yang bergabung dengan kromatin yang berperan penting dalam memperbaiki DNA, proses
transkripsi dan stabilisasi kromosom. PARP diaktifkan oleh kerusakan DNA yang selanjutnya menggunakan β-NAD
+
sebagai substrat untuk mengkatalisis sintesa
polimer ADP-ribosa pada protein inti, termasuk PARP itu sendiri. Selama kematian sel secara apoptosis, stimulasi PARP ini akan menyebabkan akumulasi
PARP dalam sel apoptotik awal. Pemotongan PARP secara bertahap oleh caspase berakibat inaktivasi PARP pada tahapan apoptosis berikutnya
Hernandez et al. 2006.
2.6. Proliferasi sel melalui jalur transduksi sinyal
Kategori