oleh CYP450, secara partikuler CYP2E1 dan CYP4A, menghasilkan produksi ROS berlebih. Pada penderita NASH, ekspresi dan aktivitas CYP2E1 hepatik mengalami
peningkatan dan didistribusikan di daerah perivenular asinar zona 3, yang berhubungan dengan cedera hepatoseluler maksimal. Setalah metabolisme asam
lemak oleh CYP4A mikrosomal, dikarboksilat dibentuk dan berfungsi sebagai sebstrat untuk -oksidasi peroksisom. Peroksisom terlibat dalam metabolisme asam
lemak rantai sangat panjang dan asam lemak rantai bercabang yang tidak bisa mudah menjalani -oksidasi mitokondria. Proliferasi dan pembesaran peroksisom
hepatik dapat diobservasi pada steatosis hepatik. Oksidasi mikrosom dan peroksisom bukan merupakan jalur utama disposal asam lemak, namun menjadi
signifikan ketika kadar CYP2E1 rendah dan ada akumulasi asam lemak rantai panjang. Pada CYP2E1 tikus, enzim CYP4A yang diregulasi sehigga memainkan
peranan penting sebagai inisiator alternatif stres oksidatif di hati Pacana and Sanyal, 2015.
Insufisiensi pertahanan antioksidan juga merupakan faktor utama yang menyebabkan stres oksidatif di NAFLD. Antioksidan utama hepatik yaitu GSH
mengalami penurunan pada penderita dengan NAFLD. Konversi metionin menjadi sistein melalui jalut trans-sulfurasi untuk sintesis GSH dapat diamati pada gambar
10. Penelitian juga telah menunjukkan bukti penurunan vitamin E dan enzim antioksidan, sehingga menyebabkan akumulasi ROS bertambah. Polimorfisme
nukleotida tunggal dari SOD ditemukan pada NASH. Kapasitas antioksidan hati semakin memburuk seiring perkembangan steatosis menjadi steatohepatitis. Hal ini
didukung dengan reduksi GSH hepatik dan juga pengurangan reduksioksidasi GSH
yang diobservasi selama perkembangan NAFLD pada penelitian lain. Aktivitas GSH transferase juga mengalami penurunan seiring perkembangan NAFLD
Pacana and Sanyal, 2015.
Ketidakseimbangan antara pro-oksidan dan antioksidan menghasilkan produksi berlebih ROS yang memicu peroksidasi lipid yang menyebabkan formasi
aldehid 4-hydroxynonenal dan malondialdehyde. ROS berlebih juga meningkatkan pengeluaran beberapa sitokin seperti TNF
α, TGF- , Fasligand, dan IL8. Produk peroksidasi lipid dan sitokin secara bergantian merusak DNA mitokondria dan
polipeptida rantai respirasi memicu siklus berbahaya yang menghasilkan ROS tambahan. Peristiwa ini memiliki potensi untuk menginduksi apoptosis, inflamasi,
dan fibrosis hati dengan mengganggu sintesis nukleotida dan protein, mempromosikan produksi sitokin inflamasi, dan mengaktifkan sel stelata hepatik
Pacana and Sanyal, 2015.
Gambar 10.
Sintesis GSH melalui Jalur Metabolisme Metionin Pacana and Sanyal, 2015
5. Hubungan resistensi insulin dengan NAFLD dan NASH
Resistensi insulin didefinisikan sebagai rusaknya kemampuan insulin untuk menimbulkan respon sel normal pada konsentrasi fisiologis. Resistensi
insulin biasa ditemukan pada penderita dengan NASH. Resistensi insulin bisa jadi merupakan abnormalitas utama pada penderita dengan sindrom metabolik,
sehingga NASH disebut sebagai manifestasi hepatik sindrom metabolik. Sindrom metabolik bukanlah penyakit tersendiri namun merupakan sekelompok kelainan
yang bersama-sama memberikan peningkatan resiko kardiovaskuler. Metabolik sindrom saat ini didefinisikan dengan adanya obesitas sentripetal, dislipidemia,
hipertensi dan peningkatan kadar gula puasa Burt et al., 2012. Jalur sinyal insulin bersifat spesifik untuk suatu jaringan, bahkan pada sel
tertentu seperti hepatosit, pensinyalan insulin terjadi melalui jalur yang berbeda untuk memperoleh respon metabolik dan pertumbuhan. Seperti yang biasa
digunakan, istilah resistensi insulin tidak menyampaikan informasi mengenai jaringan taget yang paling terkena dampaknya atau jalur sinyal mana yang
terganggu pada target jaringan tersebut. Resistensi insulin biasanya disertai dengan compensatory hyperinsulinemia
atau pengganti insulin farmakologis untuk mengontrol glikemik, sehingga jalur sinyal insulin tertentu dapat menjadi
teraktivasi berlebihan dan di saat yang sama jalur lain mengalami gangguan di tingkat jaringan dan seluler Burt et al., 2012.
Ukuran resistensi insulin biasanya mencerminkan respon salah satu dari tiga jaringan target utama insulin, yaitu hati, jaringan adiposa, dan otot rangka.
Ukuran kemampuan insulin untuk menekan produksi glukosa endogen adalah yang paling biasa digunakan pada penelitian klinis dan hasil tersebut utamanya
mencerminkan sensitifitas insulin hepatik, misalnya menginhibisi glukogenesis hepatik Burt et al., 2012.
Resisten insulin pada suatu subjek penelitian menunjukkan penurunan sensitifitas insulin tidak hanya pada tingkat otot tetapi juga pada tingkat hati dan
jaringan adiposa. Pada kondisi resistensi insulin, jaringan adiposa menjadi resisten terhadap efek antilipolitik insulin dan pelepasan asam lemak meningkat. Resistensi
insulin disertai oleh peningkatan kadar insulin yang meningkatkan sintesis trigliserida hepatik, dengan adanya peningkatan lipolisis danatau peningkatan
asupan lemak. Resisensi insulin jaringan adiposa dikuantifikasi menggunakan indeks Adipo-IR FFA dikali insulin yang menggambarkan ketidakmampuan
insulin dalam menekan lipolisis periferal. Pada subjek dengan NAFLD yang obesitas ataupun tidak obesitas, konsentrasi FFA dan Adipo-IR meningkat
dibandingkan dengan subjek kontrol, terlepas dari peningkatan oksidasi lipid hepatik dan sistemik, serta sekresi VLDL-trigliserida. Adipo-IR juga merupakan
penanda cedera hati Gaggini et al., 2013. Pada kondisi setelah makan, sumber penting FFA adalah melalui
peningkatan luapan dari silomikron. Peningkatan luapan tersebut mencerminkan inefisiensi dalam penyimpanan lemak makanan dan menghasilkan kelebihan FFA.
FFA diambil oleh organ yang mensaturasi kapasitas oksidatif mereka dan mengakumulasikannya dalam bentuk lemak ektopik, terutama sebagai lipid hepatik
dan intramioseluler, selain itu juga sebagai lemak jantung dan pankreas. Telah
dihipotesiskan bahwa lemak etopik dapat menjadi mekanisme pertahanan terhadap lipotoksisitas serta adanya subjek dengan NAFLD yang berkembang menjadi
NASH dan sirosis hanya merupakan konsekuensi sekunder akibat peningkatan inflamasi dan spesies oksigen reaktif Gaggini et al., 2013.
Kemunculan patogenesis NASH model lipotoksisitas Gambar 11 berasal dari pembentukan metabolit asam lemak non-trigliserida yang utamanya
bertanggung jawab terhadap cedera hepatoseluler dan kematian yang mencirikan
Gambar 11.
Peran Utama Lipotoksisitas dalam NASH Burt et al., 2012
