atau lebih di antara obat antituberkulosis seperti isoniasid, rifampisin, pirazinamid, etambutol dan streptomisin. Sementara Multidrug resistance
tuberculosis MDR-TB adalah resistensi menyeluruh kuman Mycobacterium tuberculosis terhadap OAT atau paling tidak resisten terhadap isoniasid dan
rifampisin.
1
Secara umum resistensi terhadap obat anti tuberkulosis dibagi menjadi:
- Resistensi primer, yaitu apabila pasien sebelumnya tidak pernah mendapat pengobatan TB.
9
- Resistensi inisial, yaitu resistensi yang tidak diketahui pasti ada atau tidaknya riwayat pengobatan pasien terhadap tuberkulosis.
9
- Resistensi sekunder, apabila pasien telah memiliki riwayat pengobatan sebelumnya.
9
Suatu antibiotik sudah tidak dianjurkan untuk digunakan apabila telah terjadi resistensi kuman 50.
29
2.9.1. Mekanisme Resistensi
Berbeda dengan resistensi pada banyak bakteri terhadap antibiotika di mana resistensi yang didapat dengan transformasi, tranduksi atau konjugasi gen,
resistensi yang didapat pada Mycobacterium tuberculosis terjadi melalui mutasi gen kromosom utama genomically based.
1
Berikut adalah mekasnisme resistensi TB berdasarkan obat anti tuberkulosis yang digunakan:
1. Isoniasid INH
INH merupakan obat anti tuberkulosis lini pertama terluas yang digunakan di dunia, sejak penemuannya di tahun 1952. Penggunaan INH
dititikberatkan pada semua regimen TB dan infeksi yang bersifat laten. Mycobacterium tuberculosis sangat rentan dengan INH konsentrasi hambat
minimumnya 0,02 – 0,2 ppm. INH hanya aktif melawan basil tuberkulosis yang
sedang tumbuh dan tidak aktif melawan basil yang tidak bereplikasi atau dalam kondisi anaerob.
Resistensi terhadap INH muncul lebih sering dari OAT lainnya, dengan frekuensi satu dari 10
5-6
basil secara in vitro. Isolat M.tuberculosis yang resisten secara klinis terhadap INH seringkali kehilangan enzim katalase dan peroksidase
yang dikoding oleh katG, khususnya pada strain resisten tingkat tinggi KHM 5
33
ppm. Strain resisten tingkat rendah KHM 1 ppm kebanyakan masih memiliki aktivitas katalase.
Mutasi di dalam katG adalah mekanisme utama dari resistensi INH. KatG adalah enzim katalase peroxidase yang mengaktivasi prodrug dari INH yang
dikoding oleh gen katG. Mutasi S315T katG adalah mutasi yang paling umum ditemukan pada strain resisten INH berkisar antara 50-95 isolat resisten INH
klinis. Resistensi terhadap INH juga dapat muncul oleh mutasi operon mabAinhA yang menyebabkan ekspresi berlebihan dari InhA, atau oleh mutasi
sisi aktif InhA yang menurunkan afinitas InhA terhadap INH-NAD. Mutasi inHA dapat kemudian menimbulkan tambahan mutasi katG yang meningkatkan
resistensi INH. Mutasi inhA tidak hanya menimbulkan resistensi INH tetapi dapat juga
menimbulkan resisten pada obat yang secara struktur kimianya serupa, misalnya etionamid ETH. Mutasi mshA yang mengkoding enzim yang terlibat pada
biosintesis mycothiol, baru-baru ini diketahui menyebabkan resistensi baik INH maupun ETH pada strain Mycobacterium tuberculosis secara in vitro.
7
2. Rifampisin
RMP adalah antibiotik lini pertama yang penting untuk mengobati penyakit TB. RMP merupakan senyawa bakterisid terhadap M.tuberculosis,
dengan KHM berkisar 0,05-1 ppm dalam medium padat maupun cair, tetapi KHM lebih tinggi pada medium berbasis telur 2,5-10 ppm. RMP aktif melawan
baik basil yang sedang tumbuh maupun dalam fase stasioner dengan aktivitas metabolik yang rendah.
Pada M.tuberculosis, resistensi terhadap rifampisin muncul pada frekuensi 10
-7
- 10
-8
. Mutasi dari rpoB sepanjang 81 base pair bp ditemukan sebanyak 96 dari isolat M.tuberculosis resisten RMP. rpoB merupakan RNA
polimerase berupa suatu oligomer yang terdiri dari enzim pusat yang dibentuk oleh empat rantai α2ββ’ dan bergabung dengan subunit σ untuk menginisiasi
secara spesifik transkripsi terhadap promoter. RMP mengintervensi sintesis RNA dengan berikatan pada subunit β dari RNA polimerase.
Mutasi pada posisi 531, 526 dan 516 merupakan strain resisten RMP yang seringkali ditemukan. Mutasi rpoB menimbulkan daya resisten yang tinggi
34
KHM 32 ppm dan menyebabkan resistensi silang terhadap semua turunan rifampisin.
Keberadaan strain dependen-RMP masih belum diketahui secara pasti, tetapi strain ini sering muncul sebagai penyebab MDR-TB dan kemungkinan
disebabkan karena penggunaan berulang dari rifampisin terhadap pasien. Strain ini memiliki pertumbuhan yang buruk pada medium berbasis telur, tetapi tumbuh
dengan baik oleh keberadaan RMP.
7
3. Pirazinamid
PZA merupakan obat anti tuberkulosis lini pertama yang digunakan bersama dengan INH dan RMP. PZA memerankan peran yang unik dalam
mempersingkat waktu pengobatan TB dari 9-12 bulan menjadi 6 bulan karena PZA membunuh populasi basil yang bertahan dalam pH asam pada lesi yang
tidak terbunuh oleh obat yang lainnya. PZA adalah obat anti tuberkulosis yang tidak konvensional karena memiliki aktivitas sterilisasi yang tinggi secara in vivo,
tetapi tidak memiliki aktivitas melawan basil tuberkulosis dalam kultur normal pada pH mendekati netral. PZA hanya aktif melawan M.tuberculosis pada pH
asam. Bahkan pada pH 5,5, aktivitas PZA cukup buruk, dengan KHM berkisar 6,25-50 ppm.
PZA merupakan prodrug yang membutuhkan pengaktifan menjadi asam pirazinoik oleh enzim pyrazinamidasenikotinamidase yang dikoding oleh gen
pncA dari M.tuberculosis. Strain M.tuberculosis yang resisten terhadap PZA menghilangkan
aktifitas pyrazinamidasenikotinamidase.
Ketidakefektifan pyrazinamidase disebabkan mutasi pncA merupakan penyebab terbesar resistensi
PZA. Kebanyakan strain resisten PZA 72-97 mengalami mutasi pncA. Strain resisten PZA lainnya, seperti negatif-pyrazinamidase memiliki tingkat resistensi
yang tinggi, di mana mungkin disebabkan oleh mutasi pada gen pengatur pncA yang tidak terdefinisi.
7
4. Etambutol
EMB adalah obat anti tuberkulosis lini pertama yang digunakan secara kombinasi bersama dengan INH, RMP dan PZA untuk mencegah terjadinya
resistensi obat. KHM dari EMB berkisar pada 0,5-2 ppm. EMB merupakan agen
35
