dengan mudah terkonversi menjadi radikal. Senyawa yang termasuk senyawa nitrogen reaktif antara lain nitrit oksida NO
·, peroksinitrit ONOOˉ dan asam
peroksinitrit ONOOH Institute of Medicine 1998. Proses metabolisme sehari-hari merupakan proses biokimia yang
memungkinkan pembentukan radikal bebas yang bersifat sementara karena sistem antioksidan tubuh segera mengubahnya menjadi senyawa yang tidak berbahaya
bagi tubuh. Pembentukan radikal bebas di dalam tubuh dapat dimungkinkan berlebihan. Hal ini disebabkan oleh pengikatan elektron dari atom oksigen yang
terdapat di dalam tubuh sehingga menjadi tidak berpasangan Jadhav et al. 1996. Atom oksigen yang tidak berpasangan menjadi radikal bebas yang reaktif dan
sangat berbahaya karena akan mengikat elektron dari senyawa lain seperti protein, lipid, karbohidrat, atau DNA sehingga terjadi reaksi berantai dan mengakibatkan
berbagai macam penyakit degeneratif seperti jantung dan kanker Duthie 1999. Hal ini dapat terjadi karena molekul radikal bebas bersifat sebagai karsinogenik
yang kuat Halliwell et al. 1992.
2. 3. 4. Karsinogenesis
Salah satu penyebab karsinogenesis adalah induksi zat kimia. Induksi kanker oleh zat kimia merupakan proses yang kompleks dan bertahap sebagai
interaksi antara faktor endogenus dan faktor lingkungan eksternal Levi 2000 yang menyebabkan kerusakan DNA sel inang sehingga berdampak pada
kegagalan dalam menghambat keganasan tumor Li et al. 2009. Sejumlah 80-90 kasus kanker disebabkan oleh faktor-faktor yang terkait lingkungan
makanan, sehingga berpeluang besar untuk dicegah. Pengaruh faktor lingkungan antara lain terlihat pada kasus orang-orang yang bermigrasi dari satu
budaya ke pola budaya hidup yang lain Khomsan 2004. Senyawa-senyawa elektrofil karsinogenik dapat dihasilkan karena proses
detoksifikasi dalam tubuh atau langsung dari luar sudah bersifat karsinogen karsinogen primer. Sejumlah 90 senyawa karsinogen merupakan hasil dari
reaksi detoksifikasi xenobiotik yang mengubah senyawa yang tadinya bersifat nonkarsinogenik kokarsinogenik menjadi karsinogenik Zakaria 1996. Jika
senyawa karsinogenik tersebut memasuki sel dan berikatan dengan DNA, maka DNA sel akan mengalami mutasi, atau memasuki tahap inisiasi Zakaria 2001.
Karsinogenesis biasanya terjadi melalui beberapa rangkaian tahapan sebelum pembentukan malignant neoplasm. Karsinogenesis dapat dibagi menjadi
tiga tahapan, yaitu inisiasi, promosi dan progresi, yang dilanjutkan oleh adanya tahap metastasis tumor. Skema utama karsinogenesis zat kimia disajikan pada
Gambar 4 Levi 2000.
Gambar 4 Skema utama karsinogenesis zat kimia Levi 2000
1 Inisiasi
Gen yang bertanggung jawab terhadap pertumbuhan kanker ada tiga, yaitu gen reparasi DNA, gen supresor penekan tumor dan protoonkogen. Senyawa
karsinogenik yang memasuki sel, akan berikatan dengan DNA, sehingga DNA sel akan mengalami mutasi, atau memasuki tahap inisiasi. Kegagalan DNA dalam
memperbaiki kerusakan DNA dan mutasi pada gen supresor tumor dan onkogen, baik karena keturunan atau tercapainya mutasi, merupakan tahap inisiasi dalam
pembentukan sel kanker Zakaria 2001, Stratton et al. 2009.
Pembentukan tumor
Metastasis tumor Pertumbuhan, Promosi
Aktivasi metabolik
Zat kimia karsinogen Reaksi detoksifikasi
konjugasi, dsb
Karsinogen utama Detoksifikasi selular berikatan dengan
nukleofil yang lain, dsb Berikatan dengan
DNA, Inisiasi Perubahan DNA
Perbaikan DNA DNA repair Replikasi
Sel tumor laten
Progresi Tumor yang sangat ganas
malignant neoplasma
Tahap inisiasi merupakan tahap yang terjadi secara cepat, pada dasarnya merupakan perubahan materi genetik sel secara tak dapat balik ireversibel yang
membangun sel untuk pengembangan neoplasma berikutnya. Sel ini disebut sel terinisiasi sehingga memerlukan serangkaian replikasi untuk menghasilkan
perubahan genetik. Zat kimia penginisiasi merupakan salah satu elektrofil atau yang secara metabolik akan teraktivasi menjadi elektrofil. Zat kimia yang reaktif
ini selanjutnya akan berikatan dengan DNA untuk membentuk suatu kompleks yang permanen dan dapat diturunkan Levi 2000. Faktor yang juga dapat
mengubah genom adalah kejadian inflamasi dan infeksi Li et al. 2009.
2 Promosi
Sel yang sudah terinisiasi dapat menjadi dorman hingga sel tersebut terpapar pada agen promosi tumor yang selanjutnya menyebabkan pertumbuhan
sel yang serupa, yang pada akhirnya akan menghasilkan tumor. Agen promosi merupakan zat kimia yang tidak bersifat karsinogenesis pada zat itu sendiri, akan
tetapi jika terinteraksikan secara berulang-ulang terhadap zat kimia penginisiasi, maka akan meningkatkan kejadian kanker. Promotor bisa jadi meningkatkan
jumlah tumor. Promotor biasanya bukan elektrofil dan tidak berikatan dengan DNA Levi 2000.
3 Progresi
Pertumbuhan tumor yang sangat ganas dari tumor jinak disebut progresi, yang meliputi perubahan genetik yang lebih jauh Levi 2000.
4 Metastasis tumor
Kanker menyebar melalui invasi dan ekstensi secara langsung untuk menumbuhkan sel kanker pada tubuh dan melakukan metastasis melalui
pembuluh darah dan limfa. Metastasis digambarkan sebagai perkembangan tumor sekunder yang letaknya jauh dari tumor primer. Tumor yang bermetastasis
memiliki karakteristik seperti tumor primer. Pada proses metastasis, sel kanker harus melepaskan diri dari tumor primer, kemudian menginvasi matriks
ekstraseluler di sekitarnya, menuju pembuluh darah, tumbuh dari pembuluh darah pada lokasi yang nyaman, menginvasi jaringan sekitar dan mulai tumbuh
Twite 2005, Soejono et al. 2005. Metastasis merupakan masalah utama dari penyakit tumor. Metastasis akan meningkatkan keparahan penyakit dan
menurunkan tingkat keberhasilan pengobatan. Metastasis yang semakin luas menyebabkan penyakit tumor menjadi semakin sulit untuk diobati
Soejono et al. 2005.
2. 3. 5. Mencit Mus musculus L C3H
