4. Enzim Kaspase dan Kanker 4. 1. Apoptosis 4. Kelompok Enzim Kaspase
faktor psikologis Zakaria 2001. Pencegahan kejadian kanker juga dapat dilakukan dengan memperbaiki
sistem detoksifikasi melalui perbaikan sistem enzim konyugasi. Dalam hal ini, keberadaan antioksidan sangat penting karena mampu mengikat senyawa-senyawa
karsinogenik dengan cara mendonorkan elektronnya sehingga senyawa-senyawa tersebut menjadi tidak berbahaya. Disamping itu juga perlu diketahui bahwa tidak
semua sel termutasi dapat secara otomatis menjadi kanker, karena harus melalui tahapan yang sulit untuk hidup dan berkembang sebagai kanker. Sel yang
termutasi secara alami akan melakukan program bunuh diri apoptosis. Apoptosis diatur oleh sepotong gen dalam sel yang menyebabkan seluruh DNA
sel menjadi hancur. Proses apoptosis dapat optimal jika ditunjang oleh konsumsi bahan pangan yang mengandung komponen bioaktif Zakaria 2001,
Sukardiman et al. 2005. Jika sistem detoksifikasi tidak mampu mengeliminasi senyawa-senyawa tersebut, maka dapat mengakibatkan mutasi pada sel
Balentine dan Robinson 1998. Hal ini disebabkan oleh sifat sel kanker yang tidak seperti sel-sel normal. Sel-sel kanker gagal mengalami proliferasi dan
diferensiasi secara normal. Sel-sel kanker berkembang dari mutasi yang terjadi selama proses diferensiasi Twite 2005.
2. 4. Enzim Kaspase dan Kanker 2. 4. 1. Apoptosis
Apoptosis atau kematian sel terprogram merupakan proses normal untuk menyingkirkan sel-sel rusak. Proses kematian sel dengan ciri-ciri penggumpalan
DNA, kondensasi dan fragmentasi inti sel yang mengakibatkan sel difagositosis tanpa induksi respon inflamasi. Mekanisme ini juga terjadi dalam usaha
mengeliminasi sel kanker Baratawidjaja 2006. Bcl-2 merupakan gen yang pertama kali terkait dengan apoptosis, dan gen
tersebut berperan dalam tumorigenesis. Jika Bcl-2 terekspresi dalam jumlah berlebih pada beberapa jenis kanker, maka dapat menyebabkan sel kanker mampu
bertahan dalam penghambatan apoptosis secara langsung. Sebaliknya, gen Bax atau Bak yang termutasi dan diteliti pada kanker tertentu, jika terdapat gangguan
terhadap gen tersebut maka akan menyebabkan tumorigenesis pada mencit Gewies 2003.
2. 4. 2. Kelompok Enzim Kaspase
Kaspase, merupakan enzim sistein protease yang berperan utama dalam jaringan sinyal apoptosis dan enzim tersebut teraktivasi dalam sebagian besar
peristiwa kematian sel secara apoptotik. Istilah ’kaspase’ merupakan singkatan dari cystein-dependent aspartate-specific proteases
Sejauh ini, terdapat tujuh jenis kaspase yang telah teridentifikasi pada Drosophila dan 14 jenis ditemukan pada mamalia, yang mana untuk kaspase-11
dan kaspase-12 hanya ditemukan pada mencit. Berdasarkan penamaannya, kaspase-1 merupakan ICE Interleukin-
1β-Converting Enzyme, yaitu sebagai kaspase pertama pada mamalia yang digambarkan sebagai homolog Ced-3
Gewies 2003. Ced-3 merupakan gen kematian sel Caenorhabditis elegans Fan et al. 2005
.
Kaspase-1 sebagaimana kaspase-4, kaspase-5, kaspase -11 dan kaspase -12, berperan utama dalam aktivasi proteolitik sitokin proinflamasi seperti
pro-IL- 1β dan pro-IL-18. Peran enzim-enzim kaspase tersebut dalam apoptosis
masih dipertanyakan. Kaspase-3, kaspase-9, kaspase-8 dan ditambah kaspase-2, kaspase-6, kaspase-7 dan kaspase-10 telah diketahui berperan penting dalam
mesin sinyal apoptosis Gewies 2003. . Hal ini karena kaspase
memiliki aktivitas katalitik yang ditentukan oleh residu sistein yang di dalamnya terdapat situs aktif pentapeptida yang sangat awet, yaitu QACRG. Kaspase
melepaskan substratnya secara spesifik setelah residu Asp aspartat Gewies 2003.
Kaspase disintesis di dalam sel dalam bentuk zimogen inaktif, yang disebut prokaspase. Prokaspase ini memiliki gugus N-terminus. Selama
aktivasinya, prokaspase secara proteolitik diproses menjadi subunit besar dan kecil. Heterotetramer yang terdiri dari dua subunit kecil dan dua subunit besar
selanjutnya akan membentuk kaspase yang aktif. Kaspase proapoptosis dapat dikelompokkan menjadi dua, yaitu kaspase inisiator dan kaspase eksekusioner
efektor. Kaspase inisiator meliputi prokaspase-2, prokaspase-8, prokaspase-9 dan prokaspase-10. Kaspase eksekusioner meliputi prokaspase-3, prokaspase-6
dan prokaspase-7 Gewies 2003. Gambar 6 menjelaskan rangkaian aktivasi kaspase dengan DISC yang
berasal dari jalur apoptosis ekstrinsik. Pada saat proses ligasi dengan ligannya,
trimer reseptor kematian merekrut molekul adaptor melalui DD death domains, jangkauan kematian pada sitoplasma. Adaptor tersebut juga memiliki DED yang
merekrut prokaspase-8, menuju DISC. Prokaspase-8 diaktivasi dengan pelepasan otoproteolitik sehingga membentuk kaspase-8 aktif yang memiliki heterotetramer
dengan dua subunit kecil dan dua subunit besar. Kaspase-8 selanjutnya akan mengaktivasi kaspase eksekusioner untuk melakukan eksekusi dalam apoptosis
Gewies 2003.
Gambar 6 Jalur apoptosis ekstrinsik Gewies 2003 Gambar 7 menjelaskan jalur apoptosis instrinsik yang diatur di
mitokondria. Jalur tersebut meliputi prokaspase-9 yang diaktivasi oleh bagian mitokondria proapoptotik, yaitu apoptosom. Apoptosom merupakan kompleks
protein sitosol sinyal kematian yang dibentuk pada saat pelepasan sitokrom-c dari mitokondria. Dalam hal ini, proses dimerisasi molekul prokaspase-9 pada
rangkaian Apaf-1 akan mengaktivasi prokaspase-9 menjadi kaspase-9. Jika satu kaspase insiator telah teraktivasi, maka selanjutnya akan mengaktivasi kaspase
eksekusioner secara proteolitik, yaitu untuk prokaspase-3, prokaspase-6 dan prokaspase-7. Ketiga prokaspase tersebut selanjutnya akan melepaskan substrat
protein yang spesifik, termasuk prokaspase itu sendiri, sehingga menghasilkan
Aktivasi Reseptor
kematian Ligan
Adaptor
aktif Membran sel
mediasi dan amplifikasi sinyal kematian. Pada akhirnya, eksekusi kematian sel dengan rangkaian morfologis dan biokimia akan terjadi Gewies 2003.
Gambar 7 Jalur apoptosis intrinsik Gewies 2003