Kanker Ovarium Tipe Epitelial Modalitas Prediksi Kanker Ovarium Tipe Epitelial Modalitas Prediksi Klinis

40 41 histopatologi menunjukkan tanda ganas [8]. Keadaan ini mengakibatkan tindakan pembedahan yang dilakukan sering suboptimal [9,10] dan memerlukan relaparotomi untuk terapi dan staging deinitif [11]. Hal ini meningkatkan beban psikologis, waktu, dan biaya yang pada akhirnya meningkatkan morbiditas dan mortalitasnya. Berdasarkan klasiikasi histopatologik, 90 kanker ovarium adalah tipe epitelial dan sisanya tipe sex stromal cord dan gonadal. Dan, kanker ovarium tipe epitelial 5-10 herediter [12,13] dan 90-95 sporadik [14,15]. Secara anatomis, kedua ovarium yang relatif kecil berada dalam kavum pelvis ruang abdomen bersama dengan organela intra-abdominal lainnya. Vaskularisasi dan aliran limfe yang kompleks terkait dengan fungsi reproduksinya yaitu folikulogenesis [16], dan steroidogenesis, dan oogenesis [14,17] Keberadaan stigma ovulasi juga sangat memudahkan terjadinya proses seeding , invasi, dan metastasis. Hal ini berkaitan dengan disparitas antara ukuran tumor dengan stadium kanker ovarium itu sendiri [14,15]. Dan, keterlibatan berbagai faktor molekuler dan respon imun serta faktor risiko lain menyulitkan upaya skrining untuk deteksi dini melalui petanda tumor [18]. Beberapa studi melaporkan tentang akurasi diagnosis petanda biomolekuler, biokimiawi [19], gejala dan tanda klinis serta modalitas penunjang seperti gambaran ultrasonograi baik 2 dimensi maupun collor Doppler sebagai prediktor keganasan [20,21,22]. Molecular inger print untuk deteksi dini kanker ovarium juga sedang ramai diteliti [23]. Berdasarkan uraian diatas maka dibutuhkan metode sistem skoring kanker ovarium ketika para klinisi menemukan tumor ovarium; sebelum terapi operatif. Dengan demikian, pada makalah ini akan diutarakan tentang kanker ovarium tipe epitelial, modalitas prediksi kanker ovarium, sistem skoring, dan rekomendasi sistem skoring kanker ovarium tipe epitelial preoperatif di Indonesia.

2. Kanker Ovarium Tipe Epitelial

Kanker ovarium tipe epitelial berasal mesotelium epitel selom, menduduki proporsi terbesar yaitu 90 yang terdiri atas 75 tipe serosum, 20 musinosum, dan 5 adalah mesonefroid, Brenner dan tidak terklasiikasi [20,24]. Sementara, tumor epitelial ovarium digolongkan menjadi jinak, ganas, dan borderline [20]. Dengan demikian, secara epidemiologi klinik maka kanker ovarium analogi dengan kanker ovarium tipe epitelial. Tabel 1. Klasiikasi Tumor Ovarium Tipe Epitelial [24] 1 Serus 2 Musinus 3 Endometrioid 4 Mesonefroid 5 Brenner 6 Mixed epithelial 7 Undifferentiated

3. Modalitas Prediksi Kanker Ovarium Tipe Epitelial

Diagnosis pasti kanker ovarium tipe epitelial pada massa pelvis berdasakan hasil pemeriksaan histopatologik dimana spesimen diambil melalui tindakan operasi. Sementara pada preoperatif, modalitas prediksi kanker ovarium tipe eptelial berdasarkan atas hasil pemeriksaan klinik, ultrasonograi USG, biomarker bio-kimiawi dan molekuler, dan radioimaging. Selanjutnya, hasil pemeriksaan tersebut dipakai untuk menyusun sistem skoring preoperatif untuk mengetahui indeks risiko keganasan tumor ovarium.

4. Modalitas Prediksi Klinis

Modalitas kilinis untuk memprediksi kemungkinan keganasan pada tumor ovarium didasarkan atas anamnesis dan pemeriksaan isik. Selanjutnya, dibuatlah indeks dengan nomenklatur tumor ovarium jinak, curiga ganas, dan sangat curiga ganas. Anamnesis Gejala-gejala kanker ovarium sering samar-samar, tidak jelas dan tidak spesiik [2,7]. Keluhan utama pada stadium awal kanker ovarium adalah perasaan berat dan tidak enak pada perut bagian bawah disertai nyeri. Keluhan-keluhan ini dirasakan semakin berat sesuai dengan perkembangan penyakit. Penderita dapat juga mengeluh sering kencing dan konstipasi apabila massa menekan kandung kencing dan rectum [24]. Pada stadium berikutnya, pertumbuhannya cepat dan sering disertai nyeri pelvik subakut yang berhubungan dengan distensi ovarium, hemoragik atau nekrosis. Pada stadium lanjut, pasien sering merasakan desakan tumor yang berakibat pada pembesaran perut, konstipasi, nausea, anoreksia atau cepat kenyang [2]. Usaha-usaha untuk menegakkan diagnosis tumor ovarium ganas prabedah dipengaruhi ketajaman pengamatan dokter dalam menghadapi keluhan yang tidak khas. Kewaspadaan umum lebih diutamakan pada pasien-pasien dengan faktor predisposisi yang meningkatkan risiko keganasan ovarium. Pemeriksaan Fisik Palpasi abdomen dan pemeriksaan ginekologi akan mendapatkan tumor atau massa di dalam panggul dengan berbagai konsistensi; mulai dari kistik sampai dengan solid. Dicurigai adanya keganasan pada tumor ovarium bila dijumpai hal-hal sebagai berikut [9,25,26]. • Konsistensi tumor yang bervariasi kombinasi padat, kistik, lunak, atau kenyal. • Bentuk atau permukaan tumor yang tidak beraturan atau berbenjol-benjol. • Pergerakan tumor yang terbatas. • Tumor bilateral dan pertumbuhan tumor berlangsung cepat. Pada wanita yang telah satu tahun postmenopause, ovarium seharusnya atroi dan tidak terpalpasi sehingga bila dapat dipalpasi maka dicurigai kearah keganasan ovarium. Pemeriksaan rektovaginal adalah bagian terpenting dari pemeriksaan isik pasien dengan kecurigaan keganasan ovarium. Tumor adneksa yang padat, penonjolan kavum Douglas karena ascites, nodul- nodul pada kavum Douglas, dan tumor yang teriksir merupakan tanda-tanda keganasan. Sebaliknya, tumor adneksa yang rata, mudah digerakkan, dan konsisitensi kistik lebih mendekati arah tumor jinak atau borderline. Akurasi pemeriksaan pelvis untuk menentukan jinak atau ganasnya tumor ovarium sebesar 70,2 [22]. Hal ini dipengaruhi oleh posisi dan kerjasama penderita saat diperiksa, indeks massa tubuh, ukuran uterus, dan adanya jaringan parut abdomen [24]. 42 43 Tabel 2. Perbedaan Tumor Ovarium Jinak dan Ganas Berdasarkan Pemeriksaan Panggul [27] Kriteria Jinak Ganas 1. Sifat Unilateral Bilateral 2. Konsistensi Kistik Solid 3. Gerakan Bebas Terbatas 4. Permukaan Licin Tidak licin 5. Ascites Tidak adasedikit Banyak 6. Benjolan di CD Tidak ada Ada Ultrasonograi Ultrasonograi dua dimensi USG 2D dipakai secara luas untuk prediksi kanker ovarium sehingga disusunlah sistem skoring berdasarkan morfologi gambaran USG tumor yaitu struktur permukaan dalam, ketebalan dinding, septa, dan ekogenitas tumor tersebut oleh Sassone dan Timor-Tritsch 2007. Sementara, USG 4D color Doppler dapat meningkatkan sensitiitas dan nilai prediksi positif. Imaginasi aliran pembuluh darah dengan adanya neovaskularisasi-hipervaskularisasi merupakan salah satu petanda keganasan. Dinding pembuluh darah pada tumor memiliki otot polos yang kurang dibandingkan dengan pembuluh darah normal sehingga tahanannya lebih kecil dengan memakai resistance index RI dan pulsatility index PI [28]. Timor-Tritsch 2007 memprediksi keganasan tumor ovarium dengan cut-off RI 0,62 dan PI 0,46 mendapatkan sensitiitas 96,4 dan spesiisitas 99,8 [18}. Namun, alat dan biaya pemeriksaan yang mahal serta memerlukan keahlian pemeriksa yang tinggi mengakibatkan keterbatasan penggunaan alat ini. Hal ini menunjukkan bahwa penggunaan USG color Doppler saja tidak cukup sebagai indikator dalam memprediksi keganasan tumor ovarium. Biomarker Petanda Biokimia dan Molekuler Biomarker sebagai petanda kanker ovarium tipe epitelial dengan sensitivitas dan spesiisitasnya dipakai untuk prediksi kanker ovarium ganas ketika ditemukan massa pelvis. Petanda Biokimia Beberapa petanda tumor ovarium epitelial yang sering digunakan adalah cancer antigen 125 CA 125 dan human epidydimis protein 4 HE-4. Dan, beberapa biomarker yang sedang dipelajari antara lain cancer antigen 72-4 CA72-4, Lipid Associated Sialic in Plasma LASA-P, Lysophosphatidic acid LPA, Lewis X Mucin Determinant OVX1, dan Tumor-associated Trypsin Inhibitor TATI. Selain itu, beberapa protein molekuler sedang ramai dipelajari; terutama untuk mengetahui keberhasilan terapi dan prognosis. Indikator molekuler tersebut antara lain protein 53 p53, BcL-2, HER-2, dan Caspase. Cancer antigen 125 adalah glikoprotein dengan berat molekul tinggi dan dapat dikenal dengan monoklonal antibodi OC-125 dimana CA 125 juga terdapat pada cairan amnion dan epitel selom. Selain itu, CA 125 juga dihasilkan oleh epitel tuba Falopii, endometrium, dan endoserviks serta organ-organ lain di luar organ genitalia seperti sel mesotelial pleura, perikardium, dan peritoneum [27]. Kadar CA 125 meningkat pada kanker ovarium yaitu lebih dari 80 pada kanker ovarium tipe epitelial stadium lanjut dan 50 pada kanker ovarium stadium awal. Tetapi peningkatan kadar CA 125 serum juga diakibatkan oleh keadaan-keadaan inlamasi seperti endometriosis, penyakit radang panggul atau kehamilan dan pada kanker-kanker non ginekologi seperti kanker payudara, paru, dan gastrointestinal [13] Nilai diagnostik kadar CA 125 serum untuk memprediksi keganasan ovarium mempunyai sensitiitas antara 56-100 dan spesiisitas 60-92 [27]. Saat ini, pemeriksaan kadar CA 125 sangat bermanfaat pada monitoring respon pengobatan kanker ovarium paska pembedahan, serta bermanfaat pada penentuan prognosis penyakit [24]. Human epidydimis protein 4 HE4 adalah glikoprotein famili whey acidic disulide core yang awalnya diketahui berperan pada inhibisi protease terkait fertilitas laki. Gen tersebut terletak pada kromososm 20Q12-13.1 dimana HE4 juga terekspresi pada jaringan normal seperti epididimis, trakea, dan kelenjar air liur. Dan, dalam jumlah minimal pada endometrium, tuba Falopii, mamma, paru, prostat, dan kelenjar tiroid; selain kanker ovarium tipe epitelial sendiri [16,21]. Carcinoembryonic Antigen CEA adalah glikopretein kompleks pada membrana plasma sel tumor. Kadar serum CEA meningkat 88 pada kanker ovarium tipe epitelial musinus dan 19 pada bukan musinus. Tetapi, kadarnya juga meningkat pada gastrointestinal, mamma, dan paru. Cancer antigen 19-9 CA 19-9 meningkat pada beberapa kanker ovarium tipe musinus dan carcinoembryonic antigen CEA sangat kecil peranannya dalam memprediksi keganasan tumor ovarium [1,7]. Pada saat ini, beberapa jenis test dikembangkan terkait dengan biomarker kanker ovarium tipe epitelial yang masih dalam penelitian seperti Cancer Antigen 72-4 CA72-4, Lipid Associated Sialic in Plasma LASA-P, Lysophosphatidic Acid LPA, Lewis X Mucin Determinant OVX1, dan Tumor-associated Trypsin Inhibitor TATI. Berikut adalah sensitiitas dan spesifsitas beberapa biomarker kanker ovarium tipe epitelial. Tabel 3. Biomarker Kanker Ovarium Tipe Epitelial No Sensitiitas Spesiisitas NPP NNP Sumber Petanda Biokimia 1 CA 125 76,4 86,4 74,7 87,4 Schwartz dkk, 1987 2 HE4 88,9 91,8 50,0 98,8 Holcomb dkk, 2011 3 CEA 23,4 84,7 45,8 67,3 Stphen dkk, 2004 4 LASA-P 70,8 89,8 78,6 89,3 Schwartz dkk, 1987 5 LPA. 91,1 96,3 92,3 80,0 Sutphen dkk, 2004 6 CA 19-9 33,3 81,0 47,0 70,0 ASCO,2004 Holcomb dkk 2011 dan Roggeri dkk 2011 membandingkan sensitivitas dan spesiisitas CA125 dan HE4 untuk membedakan massa pelvis jinak, boderline dan ganas pada premenopuse. Dipelajari 229 kasus yang terdiri atas 195 tumor jinak, 16 boderline , dan 18 kanker tipe epitelial. Hasilnya, sensitiitas CA125 dan HE4 masing-masing adalah 83,3 dan 88,9; serta spesiitasnya adalah 59,5 dan 91,8. Apabila kedua modalitas tersebut digabung maka sensitiitas dan spesiisitas masing-masing adalah 94,4 dan 55,4 [30,32]. Petanda Biomolekuler Sampai tahun 2011, dikenal beberapa petanda biomolekuler kanker ovarium tipe epitelial antara lain protein 53, BRCA-1, Bcl-2, Her-2neu,dan kalikrein dimana akurasi diagnosisnya adalah sebagai berikut:. Berikut ini adalah sensitivitas, spesiisitas, nilai positif palsu, dan nilai negatif palsu beberapa biomarker molekuler kanker ovarium tipe epitelial. 44 45 Tabel 4. Petanda Biomolekuler Kanker Ovarium Tipe Epitelial No Sensitiitas Spesiisitas NPP NNP Sumber Petanda Biomolekuler 1. P53 58 71 83 64 Leitao dkk, 2004 2 BRCA-1 40,6 89,1 40,6 89,1 Geisler dkk, 2002 3 Bcl-2 95,7 95,0 96,9 93,0 Hakan dkk, 2008 4 Her2neu 29,1 90,9 Mojtahedi dkk, 2010 5 Kalikrein 64.,0 56,8 Sherbini dkk, 2011 Catatan: Kendatipun akurasi biomolekuler akurasinya tinggi namun masih relatif mahal sehingga dipakai di RS tertentu saja dan masih dalam tahap penelitian. NPP=nilai positif palsu dan NNP=nilai prediksi palsu. Radioimaging Pemakain radioimaging seperti CT Scan multislice dan Positron Emission Tomography PET Scan dalam kaitannya dengan prediksi kanker ovarium tipe epitelial juga belum banyak dilaporkan [24,36]. Sitologik Pemeriksaan sitologik spesimen melalui ine needle aspiration biopsy FNAB tumor ovarium dan cairan ascites. Metode ini kurang diminati terkait dengan sifat traumatik dan akurasi kurang memuaskan. Selain itu, pemeriksaan sitopatologik bahan aspirasi, FNAB, dan metastasisnya ke beberapa organ juga merupakan metode yang direkomendasi. Akurasi sitologik aspirasi cairan acsites masih rendah yaitu 23.0 sensitiitas dan 17.5 spesiisitas [24,37].

5. Sistem Skoring Kanker Ovarium Tipe Epitelial